从ERS偶联炎症反应机制探讨活血解毒降糖方对糖尿病动脉粥样硬化的影响

科技成果来源：百色科技成果库;
地区：广西-百色;
成果名称：从ERS偶联炎症反应机制探讨活血解毒降糖方对糖尿病动脉粥样硬化的影响
推荐部门：百色市科学技术局
第一完成单位：右江民族医学院
主要完成单位：右江民族医学院
主要完成人员：符显昭,许靖,黄文华,李春燕,王宁莉,刘积平,劳献明,李星婵,蒙忠,黄莉
科技成果登记号：2022F102J006131
登记日期：20221122
成果简介：
目前心血管疾病已成为对全球人类健康与生命威胁的头号杀手，其发病率和死亡率已超过肿瘤跃居第一。动脉粥样硬化(AS)是心脑血管疾病的发病主要原因，而糖尿病是独立的危险因素。随着糖尿病发病率的逐年增高，合并冠心病的发病率也相应地增加。目前，单纯的标准化西药治疗仍存在较大的残余风险。根据中医理论，糖尿病及其合并冠心病是以气阴两虚，燥热内蕴基本病机不断发展，导致瘀血、痰浊、热毒滞留并沉积于脉络，形成斑块（即动脉粥样硬化斑块）。基于“气阴两虚、瘀毒内蕴”为糖尿病合并心血管疾病的的基本病机，我们选用“滋阴益气、活血解毒”中药组成活血解毒降糖方，对糖尿病AS进行研究，寻求防治糖尿病AS新途径。（1）实验方面尽管糖尿病动脉粥样硬化的发病机制复杂，但高糖、高脂、氧化应激状态、炎症反应等糖尿病的病理状态均与内质网应激（ERS）有关，ERS作为多种应激源的共同通路，通过非折叠蛋白反应(UPR)信号系统与炎症反应偶合，连接代谢异常和糖尿病AS发生发展的过程，因此，如何有效地抑制糖尿病引发的炎症反应，减轻内质网应激，降低动脉内膜巨噬细胞和平滑肌细胞细胞凋亡，是延缓糖尿病AS的发生和发展的重要手段，ERS偶联炎症反应的机制成为糖尿病AS治疗的新靶点。研究发现，活血解毒降糖方对内质网应激凋亡信号通路具有抑制作用，疗效具有剂量依赖性。活血解毒降糖方具有抑制胰岛素抵抗、降糖、降脂的作用，减轻氧化应激所导致的炎症反应，降低 ERS 标志性分子的mRNA及其功能蛋白的表达，减轻糖尿病“氧化应激内质网应激细胞凋亡”的偶联反应，抑制内质网应激相关凋亡的通路，减少糖尿病AS病变。（2）临床研究方面①在糖尿病急性冠状动脉综合征非血运重建患者的临床研究急性冠状动脉综合征(ACS)是冠心病的危重形式，病情变化快，死亡率和致残率高，根据心电图有无ST段持续性抬高及有无心肌坏死标志物的改变可分为：不稳定性心绞痛、非ST段抬高性心肌梗死、ST段抬高性心肌梗死。我们对因各种原因未能行血运重建治疗的糖尿病ACS患者进行试验，观察中医临床证候胸闷、胸痛及发作频率和持续时间、心悸、气短、乏力及证候总评分的变化，心电图的改变，检测促炎症因子与抗炎因子水平。结果显示，西药常规治疗的基础上加用活血解毒降糖方治疗的观察组，胸闷胸痛持续时间、疲乏及证候总评分均较西药常规治疗的对照组明显降低，促炎因子CRP、IL6和TNFα下降水平较对照组下降更显著，而抗炎因子IL10、脂联素(ADPN)水平较对照组升高，心电图ST段下移导联数、T波低平导联数、T波倒置导联数均较对照组明显减少，改善患者胸痛、胸闷、心悸、乏力、气短等中医临床症状。②在糖尿病冠心病PCI术后患者的临床研究我们采用同样的研究方法，选择已行PCI术的糖尿病ACS患者，探讨活血解毒降糖方对PCI术后患者心脏重构以及心功能预后的影响。检测治疗前后左心室形态学指标：左心室收缩末期内径(LVESD)、舒张末期内径(LVEDD)、左室后壁厚度(LVPWT)、左室舒张末期室间隔厚度(LVEST)；心功能指标：LVEF、E/A、SV、CO、心排血指数(CI)、左室短轴缩短率(△FS)；并检测血清AngⅡ及促炎因子水平变化，评价心功能和临床疗效。研究结果显示，观赛组临床总有效率高于对照组；血清炎症介质白细胞介素6(IL6)、C反应蛋白(CRP)、肿瘤坏死因子α(TNFα)及AngⅡ水平下降优于对照组；观察组左室形态学指标LVEDD、LVESD均低于对照组(P＜0.05)，而左室功能指标LVEF、E/A、SV、CO、CI、△FS高于对照组。显示活血解毒降糖方能通过抗炎作用和调节AngⅡ水平，改善糖尿病冠心病PCI术后心脏重构，提高心功能，改善预后，疗效优于西医常规治疗。③在防治糖尿病合并心力衰竭（CHF）的研究尽管滋阴益气、活血解毒是治疗糖尿病心脏病的方法，但瘀毒有轻重之分，在糖尿病ACS发病时，瘀毒反应相对剧烈，而在糖尿病CHF患者，瘀毒反应相对缓和，而气阴两虚表现相对突出，我们给糖尿病CHF患者应用降糖舒心方(活血解毒降糖方，去除桃仁、鳖甲，并适当减去具有泻下作用的大黄用量)，治法不离“滋阴益气、活血解毒”。结果显示，降糖舒心方配合常规治疗能更有效减轻心室充盈压，缩小左室舒张期末容积(LVEDVL)等形态学指标，降低AngⅡ和血浆脑钠肽(BNP)水平；升高博心输出量(SV)、心排血量(CO)、左室射分数(LVEF)、E/A等，提高心功能（增加6 min步行距离）。有效地减轻糖尿病CHF患者胰岛素抵抗，控制血糖，纠正脂质代谢紊乱，调节心肌能量代谢和改善心肌重构；抑制心衰激活的RASS对心脏的损害以及减少心室分泌BNP，从而改善心功能。（3）成果的宣传研究成果“活血解毒降糖方对糖尿病急性冠状动脉综合征非血运重建患者促/抗炎因子平衡的影响”于2016年发表于中国中西医结合急救杂志，获选2017年度中华医学百篇优秀论文；成果“糖尿病冠心病活血解毒疗法思路的构建”在2016年全国中西医结合防治心脑血管病会议上得到宣读交流，并获一等奖；成果“Effect of Huoxue Jiedu Jiangtang Formulation on Endoplasmic Reticulum Stress in Diabetic Atherosclerosis”在2018年第四届健康医学与生命科学国际会议进行成果交流。
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