铜催化α-溴羰基炔环化/氧化切断制备喹啉-2,4-二酮衍生物的方法

专利名称：铜催化α-溴羰基炔环化/氧化切断制备喹啉-2,4-二酮衍生物的方法

专利类型：实用新型专利

专利申请号：CN202210841740.2

专利申请（专利权）人：湖南警察学院
权利人地址：湖南省长沙市经济技术开发区远大三路9号

专利发明（设计）人：易荣楠,唐钰强,谈旺,刘曦,刘烨旺,冯嘉琦,陈瑶清,黄娟娟,贺江南,赵明明

专利摘要：一种铜催化α‑溴羰基炔环化/氧化切断制备喹啉‑2,4‑二酮衍生物的方法，该方法是在空气氛围下，于水中加入α‑溴羰基炔类化合物，搅拌，在铜催化剂、配体和碱性物质作用下，经环化、氧化切断至原料反应完全后，制得喹啉‑2,4‑二酮衍生物。本方法具有反应底物适用范围广泛、简单高效、条件绿色温和的优点，特别适合于工业化生产。

主权利要求：
1.一种铜催化α‑溴羰基炔环化/氧化切断制备喹啉‑2,4‑二酮衍生物的方法，其特征在于，该方法是在空气氛围下，于水中加入式1所示的α‑溴羰基炔类化合物，搅拌，在铜催化剂、配体和碱性物质作用下，经环化、氧化切断，制得喹啉‑2,4‑二酮衍生物，反应式如下：
1 2
其中，式1中，Y＝N；R 选自氢、C1‑C2烷基或卤素；R选自被卤素或C1‑C4烷基取代或未取3
代的苯基、4‑6元杂芳基或C1‑C4烷基；R选自苄基、烯丙基或C1‑C2烷基；
所述铜催化剂为溴化铜、醋酸铜或三氟甲烷磺酸铜中的一种；
所述配体为1,10‑菲咯啉、2,2'‑联吡啶或2,2'‑联喹啉中的一种；
所述碱性物质为碳酸钾、三乙胺或二异丙基乙胺中一种。
2
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述R 选自苯基、被卤素或C1‑C4烷基取代的苯基、5元杂芳基或丁基。
2
3.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，所述R选自苯基、卤代苯基、丁基苯基、噻吩基或丁基。
4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述反应温度为60℃。
5.根据权利要求1‑4中任一项所述的方法，其特征在于，所述反应完成后，将反应液用乙酸乙酯萃取，有机相用无水硫酸钠干燥后过滤并减压浓缩除去溶剂，将残余物经柱层析分离，以乙酸乙酯和石油醚混合作洗脱剂，得到喹啉‑2,4‑二酮衍生物。 说明书 : 铜催化α‑溴羰基炔环化/氧化切断制备喹啉‑2,4‑二酮衍生物
的方法技术领域[0001] 本发明属于有机合成领域，涉及喹啉‑2,4‑二酮衍生物的制备，具体涉及一种铜催化α‑溴羰基炔环化/氧化切断制备喹啉‑2,4‑二酮衍生物的方法。背景技术[0002] 喹啉‑2,4‑二酮衍生物为各种天然产品和药物中非常重要的结构单元，现有制备方法一般为酰氯/醛与卤代烷烃的分子内环化反应。[0003] 由于铜原子的多种特性，如路易斯酸、π‑酸、单电子调解剂、双电子调解剂等，铜催化剂在催化化学中极为重要。近年来，铜介导的炔烃转化得到了广泛的研究，并被广泛地分为耦合、环化、氧化裂解、加成等，这是因为它们具有多样的反应性、电性和碳‑碳三键的刚性。特别是环化/氧化切断的组合策略是一个相对发达的领域，然而该序列过程的不可控性使得该研究领域存在挑战。因此，我们设想使用铜催化的高选择性环化/氧化切断α‑溴碳基炔来选择性地合成喹啉‑2,4‑二酮衍生物。发明内容[0004] 本发明目的在于克服上述现有技术的不足，提供一种铜催化α‑溴羰基炔环化/氧化切断制备喹啉‑2,4‑二酮衍生物的方法，以绿色高效的α‑溴羰基炔类化合物为原料，通过选择性环化/氧化切断反应，在温和条件下高选择性的以较高产率制备获得目标产物喹啉‑2,4‑二酮衍生物。[0005] 为达上述目的，本发明采用的技术方案是：一种铜催化α‑溴羰基炔环化/氧化切断制备喹啉‑2,4‑二酮衍生物的方法，该方法是在空气氛围下，于水中加入式1所示的α‑溴羰基炔类化合物，搅拌，在铜催化剂、配体和碱性物质作用下，经环化、氧化切断至原料反应完全后，制得式I所示的喹啉‑2,4‑二酮衍生物，反应式如下：[0006][0007] 其中，式1中，Y＝N；R1选自氢、C1‑C2烷基或卤素；R2选自取代或未取代的苯基、4‑63元杂芳基或C1‑C4烷基；R选自苄基、烯丙基或C1‑C2烷基。[0008] 较佳的，所述R2选自苯基、被卤素或C1‑C4烷基取代的苯基、5元杂芳基或丁基；进一2步，R选自苯基、卤代苯基、丁基苯基、噻吩基或丁基。[0009] 较佳的，所述铜催化剂为溴化铜、醋酸铜或三氟甲烷磺酸铜中的一种或几种混合，优选为三氟甲烷磺酸铜。所述配体为1,10‑phen、2,2'‑Dipyridyl或2,2'‑Biquinoline中的一种或几种混合，优选为1,10‑phen。所述碱性物质为碳酸钾、三乙胺或二异丙基乙胺中一种或几种混合，优选为二异丙基乙胺。[0010] 较佳的，反应温度为60℃。铜催化剂用量为20mol％，配体用量为30mol％，碱性物质用量为2当量。[0011] 反应完成后，将反应液用乙酸乙酯萃取，有机相用无水硫酸钠干燥后过滤并减压浓缩除去溶剂，将残余物经柱层析分离(石油醚和乙酸乙酯按体积比5：1混合作洗脱剂)，得到喹啉‑2,4‑二酮衍生物。[0012] 本发明提出了α‑溴羰基炔环化/氧化切断制备喹啉‑2,4‑二酮衍生物的方法，该方法在绿色溶剂水体系中以较高产率制备获得一系列的目标产物。该方法具有反应底物适应范围广泛、绿色高效的优点，特别适合于工业化生产。具体实施方式[0013] 以下结合具体实施例，对本发明进行进一步详细的描述，但本发明并不局限于此。[0014] 下述实施例中所述实验方法，如无特殊说明，均为常规方法；所述试剂和原料，如无特殊说明，均可以从商业途径获得和/或根据已知的方法制备获得。[0015] 实施例1‑7为反应条件优化实验。[0016] 实施例1[0017][0018] 向Schlenk瓶中加入式1a所示的α‑溴羰基炔(70.0mg,0.2mmol)、CuBr2(8.8mg,20mol％)、1,10‑Phen(10.8mg,30mol％)、K2CO3(55.2mg,2.0eq)及水(1.0mL)，然后将反应器在60℃空气氛围条件下搅拌，经TLC监测反应进程至原料消失(反应时间为36小时)，反应完成后，将反应液用乙酸乙酯萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩除去溶剂，将残余物经柱层析分离(洗脱溶剂为：石油醚/乙酸乙酯＝5:1)，得到目标产物I‑1(51％1yield)；产物结构表征数据为：HNMR(500MHz,CDCl3)δ:8.02‑8.00(m,1H),7.65‑7.62(m,131H),7.20‑7.16(m,2H),3.47(s,3H),1.49(s,6H)；CNMR(126MHz,CDCl3)δ:197.7,174.3,143.1,135.8,128.2,123.0,119.9,114.7,53.2,29.9,23.9。[0019] 实施例2[0020] Cu(OAc)2代替CuBr2，其余条件同实施例1，得到目标产物I‑1的收率为48％。[0021] 实施例3[0022] Cu(OTf)2代替CuBr2，其余条件同实施例1，得到目标产物I‑1的收率为55％。[0023] 实施例4[0024] 2,2'‑Dipyridyl代替1,10‑Phen，其余条件同实施例3，得到目标产物I‑1的收率为31％。[0025] 实施例5[0026] 2,2'‑Biquinoline代替1,10‑Phen，其余条件同实施例3，得到目标产物I‑1的收率为5％。[0027] 实施例6[0028] Et3N代替K2CO3，其余条件同实施例3，得到目标产物I‑1的收率为71％。[0029] 实施例7[0030] i‑Pr2NEt代替K2CO3，其余条件同实施例3，得到目标产物I‑1的收率为85％。[0031] 由上述实施例1‑7可以看出，最佳的反应条件为实施例7的反应条件，即催化剂三氟甲烷磺酸铜，配体1,10‑Phen，碱i‑Pr2NEt(2.0eq)，溶剂水，在60℃氮气氛围条件下搅拌反应。在获得最佳反应条件的基础上，发明人进一步在该最佳反应条件下，选择不同取代基的α‑溴羰基炔类化合物为原料以发展高选择性环化/氧化切断反应方法。[0032] 实施例8[0033][0034] 向Schlenk瓶中加入式1b所示的α‑溴羰基炔(73.8mg,0.2mmol)、Cu(OTf)2(14.4mg,20mol％)、1,10‑Phen(10.8mg,30mol％)、i‑Pr2NEt(51.7mg,2.0eq)及水(1.0mL)，然后将反应器在60℃空气氛围条件下搅拌反应，经TLC监测反应进程至原料消失(反应时间为36小时)，反应完成后，将反应液用乙酸乙酯萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩除去溶剂，将残余物经柱层析分离(洗脱溶剂为：石油醚/乙酸乙酯＝5:1)，得到目标产1物I‑2(85％yield)；产物结构表征数据为：HNMR(400MHz,CDCl3):7.80(s,1H),7.43(d,J＝138.4Hz,1H),7.07(d,J＝8.4Hz,1H),3.45(s,3H),2.37(s,3H),1.48(s,6H)；CNMR(101MHz,CDCl3):198.0,174.2,140.9,136.6,132.8,128.1,119.7,114.7,53.1,29.9,23.9,20.4；+HRMSm/z(ESI)calcdforC13H16NO2([M+H])218.1176,found218.1170。[0035] 实施例9[0036][0037] 向Schlenk瓶中加入式1c所示的α‑溴羰基炔(74.6mg,0.2mmol)、Cu(OTf)2(14.4mg,20mol％)、1,10‑Phen(10.8mg,30mol％)、i‑Pr2NEt(51.7mg,2.0eq)及水(1.0mL)，然后将反应器在60℃空气氛围条件下搅拌反应，经TLC监测反应进程至原料消失(反应时间为36小时)，反应完成后，将反应液用乙酸乙酯萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩除去溶剂，将残余物经柱层析分离(洗脱溶剂为：石油醚/乙酸乙酯＝5:1)，得到目标产1物I‑3(80％yield)；产物结构表征数据为：HNMR(400MHz,CDCl3):7.69‑7.66(m,1H),7.37‑137.32(m,1H),7.18‑7.14(m,1H),3.47(s,3H),1.49(s,6H)；CNMR(101MHz,CDCl3):196.9,173.8,158.5(d,JC‑F＝245.9Hz),139.5,122.8(d,JC‑F＝23.5Hz),121.1(d,JC‑F＝6.3Hz),19116.6(d,JC‑F＝7.1Hz),114.0(d,JC‑F＝23.4Hz),53.1,30.2,23.9；FNMR(376MHz,+CDCl3):‑119.6；HRMSm/z(ESI)calcdforC12H13FNO2([M+H])222.0925,found222.0927。[0038] 实施例10[0039][0040] 向Schlenk瓶中加入式1d所示的α‑溴羰基炔(77.8mg,0.2mmol)、Cu(OTf)2(14.4mg,20mol％)、1,10‑Phen(10.8mg,30mol％)、i‑Pr2NEt(51.7mg,2.0eq)及水(1.0mL)，然后将反应器在60℃空气氛围条件下搅拌反应，经TLC监测反应进程至原料消失(反应时间为36小时)，反应完成后，将反应液用乙酸乙酯萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩除去溶剂，将残余物经柱层析分离(洗脱溶剂为：石油醚/乙酸乙酯＝5:1)，得到目标产1物I‑4(81％yield)；产物结构表征数据为：HNMR(400MHz,CDCl3):7.95(s,1H),7.59‑7.5613(m,1H),7.12(d,J＝9.2Hz,1H),3.46(s,3H),1.49(s,6H)；CNMR(101MHz,CDCl3):196.6,173.9,141.6,135.4,128.8,127.7,121.0,116.4,53.3,30.1,23.8；HRMSm/z(ESI)calcd+forC12H13ClNO2([M+H])238.0629,found238.0635。[0041] 实施例11[0042][0043] 向Schlenk瓶中加入式1e所示的α‑溴羰基炔(73.8mg,0.2mmol)、Cu(OTf)2(14.4mg,20mol％)、1,10‑Phen(10.8mg,30mol％)、i‑Pr2NEt(51.7mg,2.0eq)及水(1.0mL)，然后将反应器在60℃空气氛围条件下搅拌反应，经TLC监测反应进程至原料消失(反应时间为36小时)，反应完成后，将反应液用乙酸乙酯萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩除去溶剂，将残余物经柱层析分离(洗脱溶剂为：石油醚/乙酸乙酯＝5:1)，得到目标产1物I‑5(84％yield)；产物结构表征数据为：HNMR(400MHz,CDCl3):7.90(d,J＝7.6Hz,1H),137.00(d,J＝8.8Hz,1H),6.97(s,1H),3.46(s,3H),2.46(s,3H),1.48(s,6H)；CNMR(101MHz,CDCl3):197.3,174.6,147.2,143.2,128.3,124.1,117.6,115.2,52.9,29.8,+24.0,22.4；HRMSm/z(ESI)calcdforC13H16NO2([M+H])218.1176,found218.1170。[0044] 实施例12[0045][0046] 向Schlenk瓶中加入式1f所示的α‑溴羰基炔(74.6mg,0.2mmol)、Cu(OTf)2(14.4mg,20mol％)、1,10‑Phen(10.8mg,30mol％)、i‑Pr2NEt(51.7mg,2.0eq)及水(1.0mL)，然后将反应器在60℃空气氛围条件下搅拌反应，经TLC监测反应进程至原料消失(反应时间为36小时)，反应完成后，将反应液用乙酸乙酯萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩除去溶剂，将残余物经柱层析分离(洗脱溶剂为：石油醚/乙酸乙酯＝5:1)，得到目标产1物I‑6(78％yield)；产物结构表征数据为：HNMR(400MHz,CDCl3):8.06‑8.02(m,1H),6.90‑136.86(m,2H),3.45(s,3H),1.49(s,6H)；CNMR(101MHz,CDCl3):196.2,174.4,167.4(d,JC‑F＝256.6Hz),145.4(d,JC‑F＝11.7Hz),131.2(d,JC‑F＝11.2Hz),116.4,110.4(d,JC‑F＝1922.3Hz),102.4(d,JC‑F＝27.6Hz),53.1,30.1,24.0；FNMR(376MHz,CDCl3):‑99.5；HRMS+m/z(ESI)calcdforC12H13FNO2([M+H])222.0925,found222.0931。[0047] 实施例13[0048][0049] 向Schlenk瓶中加入式1g所示的α‑溴羰基炔(77.8mg,0.2mmol)、式2a所示的对溴苯磺酰氯(102.2mg,0.4mmol)、Cu(OTf)2(14.4mg,20mol％)、1,10‑Phen(10.8mg,30mol％)、i‑Pr2NEt(51.7mg,2.0eq)及水(1.0mL)，然后将反应器在60℃空气氛围条件下搅拌反应，经TLC监测反应进程至原料消失(反应时间为36小时)，反应完成后，将反应液用乙酸乙酯萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩除去溶剂，将残余物经柱层析分离(洗脱溶1剂为：石油醚/乙酸乙酯＝5:1)，得到目标产物I‑7(79％yield)；产物结构表征数据为：HNMR(400MHz,CDCl3):7.95(d,J＝8.0Hz,1H),7.17‑7.14(m,2H),3.46(s,3H),1.49(s,6H)；13CNMR(101MHz,CDCl3):196.5,174.3,144.1,142.1,129.6,123.3,118.2,115.0,53.2,30.0,23.9。[0050] 实施例14[0051][0052] 向Schlenk瓶中加入式1h所示的α‑溴羰基炔(82.2mg,0.2mmol)、Cu(OTf)2(14.4mg,20mol％)、1,10‑Phen(10.8mg,30mol％)、i‑Pr2NEt(51.7mg,2.0eq)及水(1.0mL)，然后将反应器在60℃空气氛围条件下搅拌反应，经TLC监测反应进程至原料消失(反应时间为36小时)，反应完成后，将反应液用乙酸乙酯萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩除去溶剂，将残余物经柱层析分离(洗脱溶剂为：石油醚/乙酸乙酯＝5:1)，得到目标产物I‑1(86％yield)。[0053] 实施例15[0054][0055] 向Schlenk瓶中加入式1i所示的α‑溴羰基炔(86.6mg,0.2mmol)、Cu(OTf)2(14.4mg,20mol％)、1,10‑Phen(10.8mg,30mol％)、i‑Pr2NEt(51.7mg,2.0eq)及水(1.0mL)，然后将反应器在60℃空气氛围条件下搅拌反应，经TLC监测反应进程至原料消失(反应时间为36小时)，反应完成后，将反应液用乙酸乙酯萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩除去溶剂，将残余物经柱层析分离(洗脱溶剂为：石油醚/乙酸乙酯＝5:1)，得到目标产物I‑1(81％yield)。[0056] 实施例16[0057][0058] 向Schlenk瓶中加入式1h所示的α‑溴羰基炔(87.4mg,0.2mmol)、Cu(OTf)2(14.4mg,20mol％)、1,10‑Phen(10.8mg,30mol％)、i‑Pr2NEt(51.7mg,2.0eq)及水(1.0mL)，然后将反应器在60℃空气氛围条件下搅拌反应，经TLC监测反应进程至原料消失(反应时间为36小时)，反应完成后，将反应液用乙酸乙酯萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩除去溶剂，将残余物经柱层析分离(洗脱溶剂为：石油醚/乙酸乙酯＝5:1)，得到目标产物I‑1(73％yield)。[0059] 实施例17[0060][0061] 向Schlenk瓶中加入式1i所示的α‑溴羰基炔(67.0mg,0.2mmol)、Cu(Otf)2(14.4mg,20mol％)、1,10‑Phen(10.8mg,30mol％)、i‑Pr2NEt(51.7mg,2.0eq)及水(1.0mL)，然后将反应器在60℃空气氛围条件下搅拌反应，经TLC监测反应进程至原料消失(反应时间为36小时)，反应完成后，将反应液用乙酸乙酯萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩除去溶剂，将残余物经柱层析分离(洗脱溶剂为：石油醚/乙酸乙酯＝5:1)，得到目标产物I‑1(81％yield)。[0062] 实施例18[0063][0064] 向Schlenk瓶中加入式1j所示的α‑溴羰基炔(86.2mg,0.2mmol)、Cu(OTf)2(14.4mg,20mol％)、1,10‑Phen(10.8mg,30mol％)、i‑Pr2NEt(51.7mg,2.0eq)及水(1.0mL)，然后将反应器在60℃空气氛围条件下搅拌反应，经TLC监测反应进程至原料消失(反应时间为36小时)，反应完成后，将反应液用乙酸乙酯萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩除去溶剂，将残余物经柱层析分离(洗脱溶剂为：石油醚/乙酸乙酯＝5:1)，得到目标产1物I‑8(84％yield)；产物结构表征数据为：HNMR(500MHz,CDCl3):8.01‑7.99(m,1H),7.48‑7.45(m,1H),7.33(t,J＝7.5Hz,2H),7.28‑7.23(m,3H),7.13(t,J＝7.5Hz,1H),7.05(d,J＝138.0Hz,1H),5.27(s,2H),1.58(s,6H)；CNMR(126MHz,CDCl3):197.6,174.6,142.5,136.2,135.7,129.0,128.3,127.5,126.3,123.2,120.2,115.6,53.4,46.3,23.9；HRMSm/z(ESI)+calcdforC18H18NO2([M+H])280.1332,found280.1338。[0065] 实施例19[0066][0067] 向Schlenk瓶中加入式1k所示的α‑溴羰基炔(76.2mg,0.2mmol)、Cu(OTf)2(14.4mg,20mol％)、1,10‑Phen(10.8mg,30mol％)、i‑Pr2NEt(51.7mg,2.0eq)及水(1.0mL)，然后将反应器在60℃空气氛围条件下搅拌反应，经TLC监测反应进程至原料消失(反应时间为36小时)，反应完成后，将反应液用乙酸乙酯萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩除去溶剂，将残余物经柱层析分离(洗脱溶剂为：石油醚/乙酸乙酯＝5:1)，得到目标产1物I‑9(84％yield)；产物结构表征数据为：HNMR(500MHz,CDCl3):8.01‑7.99(m,1H),7.60‑7.57(m,1H),7.16(t,J＝7.5Hz,1H),7.12(d,J＝8.5Hz,1H),5.93‑5.88(m,1H),5.25‑5.1813(m,2H),4.68‑4.66(m,2H),1.51(s,6H)；CNMR(126MHz,CDCl3):197.7,174.0,142.3,135.7,131.7,128.2,123.1,120.1,116.9,115.4,53.3,44.9,23.8；HRMSm/z(ESI)calcd+forC14H16NO2([M+H])230.1176,found230.1172。[0068] 实施例20控制实验研究反应机理[0069][0070] 为了阐明氧化裂解反应中氧原子的来源，进行了几个对照实验实施例20的反应。底物1a与Cu(OTf)2、1,10‑Phen、i‑Pr2NEt在干燥的MeCN以及O2氛围下反应，预期的产物I‑1以79％的产率形成，这表明氧化裂解反应中新形成的氧原子可能来自O2。进一步，在标准条18 16 16件下分别在15.0当量的H2 O、空气( O2)及干燥的MeCN中处理底物1a和 O标记的产物I‑1，16通过GC‑MS分析确定I‑1‑ O为主要产物，这也证实了产物I‑1中新生成的羰基的氧原子来自空气中的O2。[0071] 由此可知，本发明的可能的反应机理可以推导如下式所示：[0072][0073] 以上所述实施例仅为本发明的优选实施例，而并非本发明可行实施的穷举。对于本领域技术人员而言，在不背离本发明原理和精神的前提下，对其所作出的任何显而易见的改动，都应当被认为包含在本发明的权利要求保护范围之内。

专利地区：湖南

专利申请日期：2022-07-18

专利公开日期：2024-06-18

专利公告号：CN115093368B