化合物A苯甲酸盐的晶型β及其制备方法和含有该晶型的药物组合物

专利名称：化合物A苯甲酸盐的晶型β及其制备方法和含有该晶型的药物组合物

专利类型：发明专利

专利申请号：CN202210458284.3

专利申请（专利权）人：深圳信立泰药业股份有限公司
权利人地址：广东省深圳市福田区福保街道福保社区红柳道2号289数字半岛4层A区

专利发明（设计）人：许文杰,李松,张昌中,陈涛,华怀杰

专利摘要：本发明属于化学药物制备领域，具体涉及一种二肽基肽酶‑IV抑制剂化合物A苯甲酸盐的晶型β及其制备方法，以及含有该晶型的药物组合物。

主权利要求：
1.一种化合物A苯甲酸盐的晶型β，其特征在于：所述化合物A苯甲酸盐的晶型β在X射线衍射图中以2θ角表示在9.74°、14.54°、18.87°、22.13°、25.36°和26.74°处有特征峰，误差为±0.2°；所述化合物A苯甲酸盐化学结构式为下式(II)，
2.如权利要求1所述的化合物A苯甲酸盐的晶型β，其特征在于：所述化合物A苯甲酸盐的晶型β在X射线衍射图中以2θ角表示在在8.87°、9.74°、12.58°、14.54°、18.87°、19.51°、
20.13°、22.13°、25.36°和26.74°处有特征峰，误差为±0.2°。
3.如权利要求1所述的化合物A苯甲酸盐的晶型β，其特征在于：所述化合物A苯甲酸盐的晶型β在X射线衍射图中以2θ角表示在8.87°、9.74°、12.58°、14.54°、18.87°、19.51°、
20.13°、20.77°、22.13°、23.35°、24.08°、25.36°、26.74°、27.83°、29.53°、30.38°、31.75°和33.25°处有特征峰，误差为±0.2°。
4.如权利要求1所述的化合物A苯甲酸盐的晶型β，其特征在于：所述化合物A苯甲酸盐的晶型β其差热分析图谱中吸热峰位于105.73±5℃。
5.如权利要求1所述的化合物A的晶型β，其特征在于：所述化合物A苯甲酸盐的晶型β的X射线衍射图如附图1或附图2所示。
6.如权利要求4所述的化合物A的晶型β，其特征在于：所述化合物A苯甲酸盐的晶型β的差热分析图谱如附图3所示。
7.如权利要求1～6任一权利要求所述的化合物A苯甲酸盐的晶型β，其特征在于：所述化合物A苯甲酸盐的晶型β的TG图谱如附图4所示。
8.如权利要求1～6任一权利要求所述的化合物A苯甲酸盐的晶型β，其特征在于：所述化合物A苯甲酸盐的晶型β的含水量为1.5％‑5％。
9.一种如权利要求1～8任意一项所述的化合物A苯甲酸盐的晶型β的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：取化合物A精制品至反应瓶中，加入有机溶剂溶解，搅拌加入苯甲酸和少量水，保持体系温度为5～15℃，搅拌至大量固体析出，过滤，滤饼用有机溶剂洗涤，转室温真空干燥，制备得到化合物A苯甲酸盐的晶型β；所述的有机溶剂为乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙酸甲酯、甲酸乙酯、乙酸异丁酯中的一种或两种混合。
10.一种药物组合物，其特征在于：所述药物组合物中含有如权利要求1～8任意一项所述的化合物A苯甲酸盐的晶型β，和一种以上药学可接受的载体。 说明书 : 化合物A苯甲酸盐的晶型β及其制备方法和含有该晶型的药物
组合物技术领域[0001] 本发明属于化学药物制备领域，具体涉及一种二肽基肽酶‑IV抑制剂化合物A苯甲酸盐的晶型β及其制备方法，以及含有该晶型的药物组合物。背景技术[0002] 二肽基肽酶IV(DipeptidylpeptidaseIV，DPP‑IV)是丝氨酸蛋白酶，能特异性水解多肽或蛋白质N末端的Xaa‑Pro或Xaa‑Ala二肽。DPP‑IV是非典型丝氨酸蛋白酶，其C末端区域的Ser‑Asp‑His催化三联体与典型丝氨酸蛋白酶不同，为逆序排列。[0003] DPP‑IV有多种生理学相关底物，如炎症趋化因子类、正常T细胞表达和分泌因子(regulatedonactivationnormalT‑cellexpressedandsecreted，RANTES)、嗜酸细胞活化趋化因子和巨噬细胞衍生趋化因子、神经肽类如神经肽Y(neuropeptideY，NPY)和P5物质、血管活性肽、肠降血糖素如胰高糖素样肽(glucagon‑likepeptide‑l，GLP‑1)和葡萄糖依赖性促胰岛素多肽(glucose‑dependentinsulinotropicpolypeptide，GIP)。[0004] 抑制体内DPP‑IV可使内源性GLP‑1(7‑36)水平上升，减少其拮抗物GLP‑1(9‑36)的生成。因此，DPP‑IV抑制剂可能对与DPP‑IV活性相关的疾病有效，例如2型糖尿病，糖尿病血脂异常，糖耐量降低(ImpairedGlucoseTolerance,IGT)，空腹血糖受损(ImpairedFastingPlasmaGlucose,IFG)，代谢性酸中毒，酮病，食欲调节和肥胖。[0005] DPP‑IV抑制剂阿格列汀(Alogliptin)在临床上对于2型糖尿病表现为良好的治疗效果，在美国获批上市。因此，DPP‑IV抑制剂目前被认为是新的治疗2型糖尿病的治疗途径。[0006] PCT/CN2010/080370描述了一系列的新母核结构的DPP‑IV抑制剂。其中，包括化合物A，其化学名称为：(R)‑2‑((3‑(3‑氨基哌啶‑1‑基)‑6‑甲基‑5‑氧代‑1,2,4‑三嗪‑4(5H)‑基)甲基)‑4‑氟苄腈(采用该现有技术工艺获得产物为黄色油状物)，分子式：C17H19FN6O，分子量：342，化学结构式为下式(I)：[0007][0008] 国际专利申请WO2015110078A1公开了化合物A的苯甲酸盐，专利CN201510033908.7公开了一种通过甲醇水溶剂系统制备得到化合物A苯甲酸盐的晶型α化合物，其特征峰为2θ在9.13±0.2、16.02±0.2、18.13±0.2、23.91±0.2显示。本发明申请人重复该专利方法得到晶型α，但发现该专利中的结晶工艺干燥困难不易工业化，并且结晶化合物虽在引湿性上得到了一定改善，但其引湿的问题仍然存在。因此，本领域更需要获得一种工艺易于制备、纯度高、低引湿性的稳定性更好的化合物A苯甲酸盐晶体来应对市场需求。[0009] 专利CN201610533117.5公开了化合物A苯甲酸盐的一种无定形形式及其制备方法。本发明申请人进一步研究发现该无定形固体具有较强的引湿性，80％相对湿度下放置平衡增重8.25％，且稳定性差。高引湿性的原料药对包装和贮存条件要求苛刻，导致药品的生产成本增加，不利于生产应用。[0010] 为了解决上述问题，本发明主要目的是提供适合于药物开发的具有优异性质的新的固体形态，本发明经过了大量的试验研究，发现了化合物A苯甲酸盐一种新的晶型，其在引湿性、稳定性、流动性等方面存在优势，值得指出的是本发明提供的晶型制备方法简单，引湿性更低，流动性更好，并且具有良好的稳定性，为含化合物A苯甲酸盐的药物制剂的制备提供了更好的选择，对于化合物A药物开发具有非常重要的意义。发明内容[0011] 本发明的目的之一在于提供一种稳定的二肽基肽酶‑IV(Dipeptidylpeptidase‑IV，DPP‑IV)可逆的竞争性抑制剂化合物A苯甲酸盐的稳定晶型。[0012] 化合物A苯甲酸盐的化学名称为：(R)‑2‑((3‑(3‑氨基哌啶‑1‑基)‑6‑甲基‑5‑氧代‑1,2,4‑三嗪‑4(5H)‑基)甲基)‑4‑氟苯腈苯甲酸盐，分子式：C17H19FN6O·C7H6O2，分子量：464.49，化学结构式为下式(II)，[0013][0014] 上述二肽基肽酶‑IV抑制剂化合物A苯甲酸盐的晶型β在X射线衍射图中以2θ角表示在18.87°处有特征峰，误差为±0.2°。进一步在9.74°、14.54°、18.87°、22.13°、25.36°和26.74°处有特征峰，误差为±0.2°。[0015] 具体地，所述化合物A苯甲酸盐的晶型β在X射线衍射图中以2θ角表示在8.87°、9.74°、12.58°、14.54°、18.87°、19.51°、20.13°、22.13°、25.36°和26.74°处有特征峰，误差为±0.2°。进一步具体地，所述晶型在8.87°、9.74°、12.58°、14.54°、18.87°、19.51°、20.13°、20.77°、22.13°、23.35°、24.08°、25.36°、26.74°、27.83°、29.53°、30.38°、31.75°和33.25°处有特征峰，误差为±0.2°。应注意：特定的晶型的不同样品具有同样的主要XRPD峰，但是在粉末图中的小峰可能有变化。此外，当由本领域普通技术人员，采用相应方法得到的同晶型样品采用相同的仪器和检测方法进行检测时，各2θ角误差通常在±0.2°以内(各2θ角误差通常在±0.2°以内的含义指的是大部分特征峰，如超过80％以上的特征峰误差在此范围内，而偶然有个别少数的特征峰的误差超出该范围，均应认为属于相同晶型的XRPD谱图)；而且，所述各位移的特征峰为中等强度吸收峰，而其他弱吸收峰可能由于实验操作误差发生明显变化。所以，X射线衍射吸收峰不局限于上述特定数值，还应考虑可能误差范围。[0016] 更为具体地，所述化合物A苯甲酸盐的晶型β的X射线衍射图如附图1或者附图2所示。[0017] X射线衍射检测条件：[0018] X射线衍射采用锐影(Empyrean)X射线衍射仪，在Cu靶Kα射线，电压：45.0kV，电流：40.0mA，发散狭缝1/4°，步长0.0262606°，每步停留时间30s条件下测定2θ范围：3°‑40°。[0019] 所述化合物A苯甲酸盐的晶型β，其差示扫描量热曲线在95.77±5℃处具有吸热峰的起始值，在105.73±5℃处具有吸热峰的峰值。[0020] 更为具体地，所述化合物A苯甲酸盐的晶型β，其DSC图谱如附图3所示。[0021] 所述化合物A苯甲酸盐的晶型β，其热重分析曲线在110.00±5℃时失重约2.85％。[0022] 更为具体地，所述化合物A苯甲酸盐的晶型β，其TG图谱如附图4所示。[0023] 所述化合物A苯甲酸盐的晶型β，其含水量为1.5％‑5％，对于该化合物A苯甲酸盐的晶型β中含水量的检测可采用本领域常用的方法，如卡尔费休法和/或热重分析法。具体的，通过卡尔费休法测得该化合物A苯甲酸盐的晶型β的含水量为1.9％或3.8％。[0024] 所述化合物A苯甲酸盐的晶型β的稳定性高，相对于CN201510033908.7所获得的化合物A苯甲酸盐晶型α具有更低的引湿性，更好的稳定性，更利于化合物A苯甲酸盐的临床应用，充分保证用药的安全性和有效性。[0025] 本发明的另一目的在于提供一种上述化合物A苯甲酸盐的晶型β的制备方法，该方法工艺简单，常温条件下即可实现。[0026] 其中，化合物A可根据PCT/CN2010/080370公开的方法制备，具体合成路线及主要的反应条件如下：[0027][0028] 化合物A苯甲酸盐的晶型β的制备方法包括以下步骤：[0029] 取化合物A精制品至反应瓶中，加入有机溶剂溶解，搅拌加入苯甲酸和少量水，保持体系温度为5～15℃，搅拌至大量固体析出，过滤，滤饼用有机溶剂洗涤，转室温真空干燥，制备得到化合物A苯甲酸盐的晶型β。所述的有机溶剂为乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙酸甲酯、甲酸乙酯、乙酸异丁酯中的一种或两种混合。[0030] 本发明的再一目的在于提供一种含有上述的化合物A苯甲酸盐晶型β的药物组合物，和一种以上药学上可接受的载体。[0031] 所述载体包括各种药用辅料，包材，传递工具等，根据制剂需要进行选择，例如辅料包括填充剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂等，可以适用于口服、吸入、非肠胃给药或表面使用；剂型包括但不限于注射剂、溶液制剂、片剂、胶囊剂、颗粒剂等。[0032] 所述药物组合物可以用于制备DPP‑IV引起相关疾病、特别是2型糖尿病的药物的应用。[0033] 本发明与现有技术相比具有如下突出的优点及有益效果：[0034] 1、本发明的化合物A苯甲酸盐的晶型β相对于其晶型α，具有更低的引湿性，更利于保证化合物A苯甲酸盐的临床疗效和安全用药，同时也为化合物A苯甲酸盐制剂处方的优化提供了更多的选择。[0035] 2、本发明的化合物A苯甲酸盐的晶型β相对于其晶型α及专利CN201610533117.5公开的无定形具有更好的流动性，更易于药物组合物及药物制剂的配制和使用。[0036] 3、本发明制备化合物A苯甲酸盐的晶型β的方法简单、快捷、在常温条件下即可制备，易于产业化生产。附图说明[0037] 图1是本发明实施例2所得化合物A苯甲酸盐的晶型β的X射线衍射图谱[0038] 图2是本发明实施例3所得化合物A苯甲酸盐的晶型β的X射线衍射图谱[0039] 图3是本发明实施例2所得化合物A苯甲酸盐的晶型β的DSC图谱[0040] 图4是本发明实施例2所得化合物A苯甲酸盐的晶型β的TG图谱具体实施方式[0041] 下面结合实施例和附图对本发明作进一步详细的描述，但发明的实施方式不限于此。[0042] 本发明所有检测数据/谱图采用本领域常规型号的分析检测仪器，采用惯用的检测方法，在本领域公知的检测条件下均可获得，以下结合实施例和附图对本发明作进一步详细的举例描述，但发明的实施方式不限于此。[0043] 本发明所示的X‑射线粉末衍射(PXRD)谱图采用帕纳科锐影(Empyrean)X‑射线粉末衍射仪检测得到，检测条件：Cu‑Kα辐射，波长 发散狭缝1/4°，X射线光管电压45kV，X射线光管电流40mA，扫描范围3‑40°(2θ)，步长0.0262606°，每步停留时间30s。[0044] 本发明DSC谱图采用扫描量热仪Q2000(美国TA仪器)检测得到，检测条件：升温速率为10℃/min，从室温升温至特定温度。[0045] 本发明TG谱图采用热重分析仪Q500(美国TA仪器)检测获得，检测条件：升温速率10℃/min，从室温加热至特定温度。[0046] 实施例1化合物A的制备[0047] 按照PCT/CN2010/080370说明书实施例2和3的方法，采用以下技术合成路线制备化合物A：[0048] 所得化合物A，1H‑NMR(400MHz,DMSO,ppm):δ7.96(m,1H),7.36(br,1H),7.29(d,1H),5.23(s,2H),3.15(m,3H),2.72(m,2H),2.23(s,3H),1.78(d,1H),1.64(d,1H),1.47(m,1H),1.12(m,1H).MS:m/z,343(100％,M+1)。[0049][0050] 具体制备步骤如下：[0051] 步骤A.1‑溴‑4‑氟‑2‑(异硫氰酸甲基)苯(2)[0052] 向1‑溴‑2‑(溴甲基)‑4‑氟苯(1,5.36g,20.0mmol)的DMF溶液(20mL)中，加入碘化钠(1.20g,8.00mmol)和硫氰酸钾(3.88g,40.0mmol)。该混合物在氮气氛围下加热到80℃反应12h后，冷却到室温，向其中加入100mL水，并用乙酸乙酯萃取(50mL×2)，合并有机层用饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，抽滤浓缩得粗品，残余物用硅胶柱色谱纯化(洗脱剂：石油醚)得1‑溴‑4‑氟‑2‑(异硫氰酸甲基)苯(2)。[0053] 步骤B.N‑(2‑溴‑5‑氟苯甲基)肼基硫代甲酰胺(3)[0054] 将水合肼(80％,2.22g,35.5mmol)的1,4‑二氧六环溶液(20mL)冷却到0℃，向其中加入1‑溴‑4‑氟‑2‑(异硫氰酸甲基)苯(2,3.16g,12.8mmol)的1,4‑二氧六环溶液(5mL)。该混合物在室温搅拌2h，向其中加入100mL冰水，有固体析出，抽滤，水洗，五氧化二磷干燥过夜，得N‑(2‑溴‑5‑氟苯甲基)肼基硫代甲酰胺(3)。MS:m/z,278(100％,M+1),280(100％),300(10％,M+23),302(10％)。[0055] 步骤C.甲基2‑(2‑(2‑溴‑5‑氟苯甲氨基硫代甲酰胺)肼基)丙酸酯(4)[0056] 向丙酮酸(352mg,4.00mmol)的甲醇溶液(15mL)中先后加入N‑(2‑溴‑5‑氟苯甲基)肼基硫代甲酰胺(3,1.112g,4.00mmol)，以及浓硫酸5滴，将该混合物加热到回流7h，蒸除大部分溶剂，残余物用乙酸乙酯萃取(150mL)，有机层先后分别用水，饱和碳酸氢钠溶液，饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，抽滤浓缩得甲基2‑(2‑((2‑溴‑5‑氟苯甲氨基硫代甲酰胺)肼基)丙酸酯(4)。MS:m/z,362(100％,M+1),364(100％),384(60％,M+23),386(60％)。[0057] 步骤D.4‑(2‑溴‑5‑氟苯甲基)‑6‑甲基‑3‑硫代‑3,4‑二氢‑1,2,4‑三嗪‑5(2H)‑酮(5)[0058] 将由钠(273mg,11.88mmol)和干燥甲醇(30mL)新鲜制备的甲醇钠(0.4M)溶于甲醇30mL，向其中加入甲基2‑(2‑(2‑溴‑5‑氟苯甲氨基硫代甲酰胺)肼基)丙酸酯(4,1.434g,3.96mmol)，将该混合物加热回流22h，蒸除大部分溶剂，残余物用水100mL稀释，用2N浓盐酸调节pH为1～2，乙酸乙酯萃取(50mL×2)，合并萃取层用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，抽滤浓缩得粗品，经硅胶柱色谱纯化(洗脱剂：乙酸乙酯/石油醚＝20％～30％)，得4‑(2‑溴‑5‑氟苯甲基)‑6‑甲基‑3‑硫代‑3,4‑二氢‑1,2,4‑三嗪‑5(2H)‑酮(5)，MS:m/z,330(65％,M+1),332(60％,M+23)。[0059] 步骤E.4‑(2‑溴‑5‑氟苯甲基)‑6‑甲基‑3‑(甲硫基)‑1,2,4‑三嗪‑5(4H)‑酮(6)[0060] 将4‑(2‑溴‑5‑氟苯甲基)‑6‑甲基‑3‑硫代‑3,4‑二氢‑1,2,4‑三嗪‑5(2H)‑酮(5,914mg,2.77mmol)悬浮于乙醇15mL中，先后加入氢氧化钠(111mg,2.77mmol)和碘甲烷(787mg,5.54mmol)。将该混合物于室温搅拌10分钟得澄清黄色溶液，反应用水100mL稀释，乙酸乙酯萃取(30mL×2)，合并萃取层用饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，抽滤浓缩，残余物用硅胶柱色谱纯化(洗脱剂：乙酸乙酯/石油醚＝20～25％)得4‑(2‑溴‑5‑氟苯甲基)‑6‑1甲基‑3‑(甲硫基)‑1,2,4‑三嗪‑5(4H)‑酮(6).HNMR(400MHz,DMSO,ppm):δ7.73(m,1H),7.16(br,1H),7.05(d,1H),5.09(s,2H),2.56(s,3H),2.32(s,3H).MS:m/z,344(100％,M+1),346(100％)。[0061] 步骤F.(R)‑叔丁基(1‑(4‑(2‑溴‑5‑氟苯甲基)‑6‑甲基‑5‑氧代‑4,5‑二氢‑1,2,4‑三嗪‑3‑基)哌啶‑3‑基)氨基甲酸酯(8)[0062] 将4‑(2‑溴‑5‑氟苯甲基)‑6‑甲基‑3‑(甲硫基)‑1,2,4‑三嗪‑5(4H)‑酮(6,180mg,0.523mmol)与(R)‑叔丁基哌啶‑3‑基氨基甲酸酯(7,208mg,1.04mmol)研磨5分钟，在氮气氛围下加热到135℃反应13h，反应混合物用硅胶柱色谱纯化(洗脱剂：乙酸乙酯/石油醚＝10～50％)得(R)‑叔丁基(1‑(4‑(2‑溴‑5‑氟苯甲基)‑6‑甲基‑5‑氧代‑4,5‑二氢‑1,2,4‑三嗪‑3‑基)哌啶‑3‑基)氨基甲酸酯(8).MS:m/z,496(100％,M+1),498(100％)。[0063] 步骤G.(R)‑叔丁基(1‑(4‑(2‑氰基‑5‑氟苄基)‑6‑甲基‑5‑氧代‑4,5‑二氢‑1,2,4‑三嗪‑3‑基)哌啶‑3‑基)氨基甲酸酯(9)[0064] 向碳酸钠(53mg,0.50mmol)、醋酸钯(3mg,0.013mmol)和N‑甲基吡咯烷酮0.5mL的混合物中加入异丙醇3滴和水2滴，该混合物室温搅拌5分钟，向其中加入(R)‑叔丁基(1‑(4‑(2‑溴‑5‑氟苯甲基)‑6‑甲基‑5‑氧代‑4,5‑二氢‑1,2,4‑三嗪‑3‑基)哌啶‑3‑基)氨基甲酸酯(8,246mg,0.496mmol)的NMP溶液(1.0mL)，并加热到140℃，再加入K4[Fe(CN)6].3H2O(190mg,0.496mmol)，在140℃加热12h，冷却到室温，加入水10mL，乙酸乙酯萃取(20mL×2)，合并有机层用饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，抽滤浓缩得粗品，经硅胶柱色谱纯化(洗脱剂：乙酸乙酯/石油醚＝20～35％)得(R)‑叔丁基(1‑(4‑(2‑氰基‑5‑氟苄基)‑6‑甲基‑5‑氧代‑4,5‑二氢‑1,2,4‑三嗪‑3‑基)哌啶‑3‑基)氨基甲酸酯(9).MS:m/z,418(20％),443(100％,M+1),465(95％,M+23)。[0065] 步骤H.(R)‑2‑((3‑(3‑氨基哌啶‑1‑基)‑6‑甲基‑5‑氧代‑1,2,4‑三嗪‑4(5H)‑基)甲基)‑4‑氟苯腈(10，化合物A)[0066] 向(R)‑叔丁基(1‑(4‑(2‑氰基‑5‑氟苄基)‑6‑甲基‑5‑氧代‑4,5‑二氢‑1,2,4‑三嗪‑3‑基)哌啶‑3‑基)氨基甲酸酯(9,37mg)的二氯甲烷溶液1mL，加入三氟醋酸0.5mL，室温搅拌1h，用饱和碳酸氢钠溶液中和，二氯甲烷萃取(10mL×3)，合并有机层用无水硫酸钠干燥，抽滤浓缩得粗品，经硅胶柱色谱纯化(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇/氨水＝92:6:2)得(R)‑2‑((3‑(3‑氨基哌啶‑1‑基)‑6‑甲基‑5‑氧代‑1,2,4‑三嗪‑4(5H)‑基)甲基)‑4‑氟苯腈(10)。[0067] 1HNMR(400MHz,DMSO,ppm):δ7.96(m,1H),7.36(br,1H),7.29(d,1H),5.23(s,2H),3.15(m,3H),2.72(m,2H),2.23(s,3H),1.78(d,1H),1.64(d,1H),1.47(m,1H),1.12(m,1H).MS:m/z,343(100％,M+1)。[0068] 实施例2化合物A苯甲酸盐晶型β的制备[0069] 取化合物A精制品10.0g至250ml反应瓶，加入乙酸乙酯(68ml)溶解，搅拌1～2h后，降温至5～15℃。加入苯甲酸(3.56g)、水(0.53g)，保温反应8～10h；反应过程中有大量固体析出，过滤，滤饼用适量乙酸乙酯洗涤，滤饼转室温真空干燥，得约11.4g化合物A苯甲酸盐的晶型β。纯度99.5％，水分3.8％。[0070] 所得化合物A苯甲酸盐的H核磁数据如下：1HNMR(DMSO‑d6,400MHz,ppm):δ7.96‑7.88(m,3H),7.45‑7.26(m,5H),6.80(brs,3H),5.21(dd,2H),3.41(d,1H),3.11‑3.08(m,2H),2.91‑2.79(m,2H),2.23(s,3H),1.95‑1.91(m,1H),1.78‑1.74(m,1H),1.57‑1.42(m,2H).MS:m/z,341(100％,M‑1),343(100％,M+1)。[0071] 所得化合物A苯甲酸盐的晶型β的X射线衍射图谱如图1所示，具体的特征吸收峰为：8.87°、9.74°、12.58°、14.54°、18.87°、19.51°、20.13°、20.77°、22.13°、23.35°、24.08°、25.36°、26.74°、27.83°、29.53°、30.38°、31.75°和33.25°处有特征峰。DSC图谱如图3所示，TG图谱如图4所示。[0072] 实施例3化合物A苯甲酸盐晶型β的制备[0073] 取化合物A精制品12.0g至250ml反应瓶，加入乙酸甲酯(76ml)溶解，搅拌1～2h后，降温至5～15℃。加入苯甲酸(4.27g)、水(0.65g)，保温反应8～10h；反应过程中有大量固体析出，过滤，滤饼用适量乙酸乙酯洗涤，滤饼转室温真空干燥，得约12.1g化合物A苯甲酸盐的晶型β。纯度99.3％，水分1.9％。[0074] 所得化合物A苯甲酸盐的晶型β的X射线衍射图谱如图2所示，具体的特征吸收峰为：8.84°、9.72°、12.60°、14.56°、18.87°、19.50°、20.08°、21.00°、22.10°、23.37°、24.07°、25.32°、26.76°、27.79°、29.51°、30.36°、31.73°和33.20°处有特征峰。[0075] 其中，图1和图2吸收峰的对比如下表1所示，误差为±0.2°。[0076] 表1化合物A苯甲酸盐的晶型β的X射线衍射数据[0077][0078] 其中，No.＝序号，Rel.Int.＝RelativeIntensity，Pos.[°2Th.]＝Position[°2Theta]，误差为±0.2°。Rel.Int.＝RelativeIntensity只是表示特征峰强度的大致强度情况，不应作为具体晶型的限定。[0079] X射线衍射检测条件：[0080] X射线衍射采用锐影(Empyrean)X射线衍射仪，在Cu靶Kα射线，电压：45.0kV，电流：40.0mA，发散狭缝1/4°，步长0.0262606°，每步停留时间30s条件下测定2θ范围：3°‑40°。[0081] 总结：根据图1和图2的XRD谱图和特征峰数据，以2θ角表示在18.87°处有最强的特征吸收峰，误差为±0.2°，相对吸收强度为100％。[0082] 进一步所述晶型在9.74°、14.54°、18.87°、22.13°、25.36°和26.74°处有特征峰，误差为±0.2°，相对吸收强度大于50％。[0083] 具体地，所述晶型在8.87°、9.74°、12.58°、14.54°、18.87°、19.51°、20.13°、22.13°、25.36°和26.74°处有特征峰，误差为±0.2°，相对吸收强度大于30％，可以详细的区分其他物质代表本晶型。进一步具体地，所述晶型在8.87°、9.74°、12.58°、14.54°、18.87°、19.51°、20.13°、20.77°、22.13°、23.35°、24.08°、25.36°、26.74°、27.83°、29.53°、30.38°、31.75°和33.25°处有特征峰，误差为±0.2°，相对吸收强度大于10％，可以更为详细的区分其他物质代表本晶型。而其他弱吸收峰可能由于实验操作误差发生明显变化，对于本领域技术人员来说其他吸收峰均是表征本晶型时可以认为不必要的吸收峰。[0084] 实施例4专利CN201510033908.7公开的晶型α及专利CN201610533117.5公开的无定形制备[0085] 依据专利CN201510033908.7公开的制备方法，制备得到专利CN201510033908.7公开的化合物A苯甲酸盐晶型α。[0086] 依据专利CN201610533117.5公开的制备方法，制备得到专利CN201610533117.5公开的化合物A苯甲酸盐无定形。[0087] 实施例5引湿性比较实验[0088] 根据《中国药典》2020版第四部通用技术要求《药物引湿性试验指导原则》的指导，以实施例2及实施例3得到的化合物A苯甲酸盐的晶型β，以及依据CN201510033908.7公开制备方法所得的晶型α(简称实施例4晶型α)和专利CN201610533117.5公开制备方法所得的无定形(简称实施例4无定形)在同等条件下进行引湿性实验，实验方法和结果如下：[0089] 1、取干燥的具塞玻璃称量瓶(外径为50mm，高为15mm)于前一天置于恒温恒湿培养箱(设定温度为25℃±1℃，相对湿度为80％±2％)内，精密称重(m1)；[0090] 2、取上述供试品适量，平铺于称量瓶内，供试品厚度一般约为1mm，精密称重(m2)；[0091] 3、将称量瓶敞口，并与瓶盖同置于上述恒温恒湿条件下24小时；[0092] 4、盖好称量瓶盖子，精密称重(m3)。[0093] 增重百分率＝(m3‑m2)/(m2‑m1)×100％[0094] 表2引湿性实验结果[0095][0096] 潮解：吸收足量水分形成液体[0097] 极具引湿性：引湿增重不小于15％。(吸湿增重≥15％)[0098] 有引湿性：引湿增重小于15％但不小于2％。(吸湿增重＜15％且≥2％)[0099] 略有引湿性：引湿增重小于2％但不小于0.2％。(吸湿增重＜2％且≥0.2％)[0100] 无或几乎无引湿性：引湿增重小于0.2％。(吸湿增重＜0.2％)[0101] 实施例6流动性比较实验[0102] 称取一定量的实施例2和实施例3所得的化合物A苯甲酸盐的晶型β，以及依据CN201510033908.7公开制备方法所得的晶型α(简称实施例4晶型α)和专利CN201610533117.5公开制备方法所得的无定形(简称实施例4无定形)，分别平稳放置于50ml量筒中，至20ml刻度位置，检测并计算其堆密度。调整BT‑1001智能粉体特性测试仪参数，检测其休止角。结果如下表3所示：[0103] 表3流动性实验结果[0104][0105] 从以上数据可以看出：与专利CN201510033908.7所得晶型α及CN201610533117.5所得无定形相比，本发明制备得到的化合物A苯甲酸盐晶型β具有更小的休止角和更大的堆密度，可知本发明提供的化合物A苯甲酸盐晶型β具有更好的流动性，体现为晶型β样品的休止角小于上述专利文献公开结晶，而堆密度大于上述专利文献公开结晶。[0106] 实施例7药物组合物的制备[0107] 化合物A苯甲酸盐(晶型β)6.78g[0108] 糊精84.00g[0109] 按常规方法，将上述物质混合均匀后，分1000等份分别装入普通明胶胶囊，得到1000颗胶囊。[0110] 上述实施例为本发明较佳的实施方式，但本发明的实施方式并不受上述实施例的限制，其他的任何未背离本发明的精神实质与原理下所作的改变、修饰、替代、组合、简化，均应为等效的置换方式，都包含在本发明的保护范围之内。

专利地区：广东

专利申请日期：2022-04-27

专利公开日期：2024-06-18

专利公告号：CN115246817B