一种曲氟尿苷和盐酸替匹嘧啶复方片剂及其制备方法

专利名称：一种曲氟尿苷和盐酸替匹嘧啶复方片剂及其制备方法

专利类型：发明专利

专利申请号：CN202010726009.6

专利申请（专利权）人：鲁南制药集团股份有限公司
权利人地址：山东省临沂市红旗路209号

专利发明（设计）人：张贵民,郝贵周,杨永,刘忠

专利摘要：本发明属于医药制剂技术领域，具体涉及了一种曲氟尿苷和盐酸替匹嘧啶复方片剂，由如下方法制备：曲氟尿苷、盐酸替匹嘧啶与starlac混合，然后加入药学上常用的辅料，混合，压片，包衣，通过该方法制备的曲氟尿苷和盐酸替匹嘧啶复方片剂，辅料用量少，制备工艺简单，产品的稳定性好、溶出速度快，适用于产业化生产。

主权利要求：
1.一种曲氟尿苷和盐酸替匹嘧啶复方片剂，其特征在于，所述复方片剂由素片和包衣组成，所述素片由曲氟尿苷、盐酸替匹嘧啶、starlac和润滑剂组成，所述的曲氟尿苷和starlac的重量比为1:2～6，所述的润滑剂为硬脂酸、甘油二甲酸酯、滑石粉和二氧化硅，所述的曲氟尿苷和盐酸替匹嘧啶的摩尔比为2:1，且以重量计，曲氟尿苷和盐酸替匹嘧啶的总和占所述复方片剂素片的19～42％，starlac占所述复方片剂素片的57～79％，润滑剂占所述复方片剂素片的1～2％。
2.根据权利要求1所述的复方片剂，其特征在于，所述的曲氟尿苷和starlac的重量比为1:2～4。
3.根据权利要求1或2所述的复方片剂，其特征在于，所述的曲氟尿苷和starlac的重量比为1:2～3。
4.根据权利要求1所述的复方片剂，其特征在于，所述润滑剂的用量为复方片剂的素片重量的1～2％。
5.根据权利要求1所述的复方片剂，其特征在于，所述的润滑剂为硬脂酸。
6.根据权利要求1所述的复方片剂，其特征在于，所述的曲氟尿苷和盐酸替匹嘧啶复方片剂中，曲氟尿苷和盐酸替匹嘧啶的摩尔比为2:1，且以重量计，曲氟尿苷和盐酸替匹嘧啶的总和占所述复方片剂素片的32～42％，starlac占所述复方片剂素片的57～66％，润滑剂占所述复方片剂素片的1～2％。
7.根据权利要求1所述的复方片剂的制备方法，其特征在于，所述的制备方法为将曲氟尿苷、盐酸替匹嘧啶与starlac充分混合，然后加入润滑剂，混合，压片，包衣。 说明书 : 一种曲氟尿苷和盐酸替匹嘧啶复方片剂及其制备方法技术领域[0001] 本发明属于医药制剂技术领域，具体涉及了一种曲氟尿苷和盐酸替匹嘧啶复方片剂及其制备方法。背景技术[0002] 曲氟尿苷替匹嘧啶(TrifluridineandTipiracilHydrochloride，TAS‑102，又名曲氟尿苷替比拉西)由曲氟尿苷和胸腺嘧啶磷酸化酶抑制剂替匹嘧啶以重量比2∶1组成，为口服的氟尿嘧啶类药物。曲氟尿苷替匹嘧啶的作用机理为其被摄入癌细胞后，曲氟尿苷掺入至癌细胞的DNA中，干扰癌细胞DNA的合成和抑制癌细胞增殖，而替匹嘧啶则通过胸苷磷酸化酶抑制曲氟尿苷的代谢从而增加曲氟尿苷的暴露，药理试验证明曲氟尿苷/替匹嘧啶在异种移植小鼠中显示对KRAS野生型和突变体人结肠直肠癌的抗肿瘤活性。曲氟尿苷替匹嘧啶于2015年9月22日获美国FDA批准，用于对其他疗法(化疗及生物疗法)不再响应的难治性转移性结直肠癌(mCRC)患者的治疗，并在2016年4月由欧洲EMA批准，目前已在日本、美国、英国、加拿大、欧盟等21个国家和地区获批用于治疗转移性结直肠癌(mCRC)，在中国处于注册上报阶段，根据高级别的循证证据和良好的临床使用感受，曲氟尿苷替匹嘧啶还被推荐用于既往接受过含氟嘧啶、奥沙利铂和伊立替康化疗和靶向治疗的转移性结直肠癌患者(mCRC)。[0003] CN101107001A公开了一种配合有α,α,α‑三氟胸苷和胸苷磷酸化酶抑制剂的抗癌剂，处方中使用辅料的种类较多，且未对所得制剂的稳定性进行研究。[0004] CN104105491B公开了一种含有FTD和TPI的口服给药用医药组合物，通过使用赋形剂含有25℃时的临界相对湿度为85％以上的糖类促使片剂的稳定性增加，但所得产品在40℃、湿度75％条件的稳定性考察中，放置一周、二周、一个月的稳定性数据相差较大，总类似物质即总杂的含量由最低的0.00％增至0.40％，说明其得到的药物组合物或片剂的自身稳定性仍有待提高。[0005] CN104105490A公开了一种口服用医药组合物，通过使处方中完全不含或者在不损害FTD和TPI的稳定性的范围内少量地含有包括金属盐的添加剂，赋形剂选自含有糖醇或二糖类，并添加2～16％的崩解剂用以提高口服给药时的崩解性。[0006] CN105963271A公开了一种药用辅料组合物及一种曲氟尿苷、盐酸替匹嘧啶薄膜衣片，以硬脂酸替换硬脂酸镁，用以解决使用硬脂酸镁为润滑剂制备曲氟尿苷、盐酸替匹嘧啶薄膜衣片时出现的片芯无法成型、裂片、松片、无法包衣等问题，所得片剂的硬度为5～11N，基本都在片剂硬度合格标准的临界值(10～200N)之下，反映出其所得片剂的成型性差问题。[0007] CN106913580A公开了一种含曲氟尿苷盐酸替哌拉索的药物组合物及其应用，药物组合物具体包含FTD、TPI、乳糖、预胶化淀粉和山嵛酸甘油酯，药物组合物在高温高湿条件下稳定性提高，但原料FTD和TPI混合后，需粉碎至径D90≤100μm，获得混合API后，进行制剂时使用辅料种类较多，不利于提高服药安全性，发明内容中实施例3所得片剂，17天时的总杂含量相比7天时的总杂含量增加近1倍，实施例3所得包衣片的杂质TPI‑B含量，10天时的含量相比7天时的含量增加1.6倍，即该发明所得药物组合物的杂质总含量相比市售降低，但其稳定性仍有待提高。[0008] 曲氟尿苷与盐酸替匹嘧啶复方制剂主要为普通口服压制片，在片剂制备中，为使片剂易于口服，通常需加入赋形剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂、矫味剂等主成分外的辅料，这些辅料影响片子的稳定性和片重，需谨慎选择；此外，制剂所得产品的片重大时，患者的顺应性差，所得产品的稳定性差时需使用独立包装袋增加生产成本，更不利于环保。曲氟尿苷与盐酸替匹嘧啶复方制剂的现有技术中，存在制剂处方复杂、稳定性差、成型性差和溶出性能较差等问题。因此，开发一种新型曲氟尿苷盐酸替匹嘧啶复方片剂成为本领域技术人员的迫切要求。发明内容[0009] 鉴于现有技术中曲氟尿苷与盐酸替匹嘧啶复方制剂存在的制剂技术问题，本发明提供了一种曲氟尿苷和盐酸替匹嘧啶复方片剂，通过筛选合适的辅料、处方配比以及制备工艺，达到所得片剂成型性好、溶出性能高、稳定性好的效果。本发明提供的曲氟尿苷与盐酸替匹嘧啶复方制剂及其制备方法，所用制剂辅料种类少、制备工艺简单，适用于产业化生产。[0010] 一种曲氟尿苷和盐酸替匹嘧啶复方片剂，包含曲氟尿苷、盐酸替匹嘧啶、starlac和药学上常用的辅料。[0011] 所述的曲氟尿苷和盐酸替匹嘧啶复方片剂的制备方法为：将曲氟尿苷、盐酸替匹嘧啶与starlac充分混合，然后加入药学上常用的辅料，混合，压片，包衣。[0012] 优选地，所述曲氟尿苷和盐酸替匹嘧啶复方片剂中，曲氟尿苷和starlac的重量比(g/g)为1:2～6。[0013] 进一步优选地，所述曲氟尿苷和盐酸替匹嘧啶复方片剂中，曲氟尿苷和starlac的重量比(g/g)为1:2～4。[0014] 更为优选地，所述曲氟尿苷和盐酸替匹嘧啶复方片剂中，曲氟尿苷和starlac的重量比(g/g)为1:2～3。[0015] 优选地，所述曲氟尿苷和盐酸替匹嘧啶复方片剂中，药学上常用的辅料为润滑剂，用量为复方片剂的素片重量(g/g)的1～2％。[0016] 进一步优选地，所述曲氟尿苷和盐酸替匹嘧啶复方片剂中，润滑剂为硬脂酸、甘油二甲酸酯、滑石粉和二氧化硅。[0017] 更为优选地，所述曲氟尿苷和盐酸替匹嘧啶复方片剂中，润滑剂为硬脂酸。[0018] 优选地，所述曲氟尿苷和盐酸替匹嘧啶复方片剂中，曲氟尿苷和盐酸替匹嘧啶的摩尔比为2:1，且以重量(g/g)计，曲氟尿苷和盐酸替匹嘧啶的总和占所述复方片剂素片的19～42％，starlac占所述复方片剂素片的57～79％，润滑剂占所述复方片剂素片的1～2％。[0019] 进一步优选地，所述曲氟尿苷和盐酸替匹嘧啶复方片剂中，曲氟尿苷和盐酸替匹嘧啶的摩尔比为2:1，且以重量(g/g)计，曲氟尿苷和盐酸替匹嘧啶的总和占所述复方片剂素片的32～42％，starlac占所述复方片剂素片的57～66％，润滑剂占所述复方片剂素片的1～2％。[0020] 本发明对曲氟尿苷和盐酸替匹嘧啶复方片剂的包衣材料的种类和用量以及操作没有特别限定，适当选择即可，只要是对曲氟尿苷和盐酸替匹嘧啶的稳定性不造成实质性影响的程度，包衣层中可以少量含有着色剂、矫味剂、润滑剂等添加剂。[0021] 本发明所述的曲氟尿苷和盐酸替匹嘧啶复方片剂及其制备方法具有如下优势：[0022] (1)本发明的曲氟尿苷和盐酸替匹嘧啶复方片剂的处方所用辅料种类少；[0023] (2)本发明的曲氟尿苷和盐酸替匹嘧啶复方片剂的处方不需额外添加崩解剂；[0024] (3)本发明的曲氟尿苷和盐酸替匹嘧啶复方片剂的制备工艺简单；[0025] (4)本发明所得曲氟尿苷和盐酸替匹嘧啶复方片剂的成型性好、溶出迅速、稳定性更好。具体实施方式[0026] 下面通过实施例来进一步描述本发明的有益效果，应该正确理解的是：本发明的实施例仅仅是用于说明本发明而给出，而不是对本发明的限制，所以，在本发明的方法前提下对本发明的简单改进均属本发明要求保护的范围。[0027] 实施例1[0028] (一)处方[0029][0030] (二)制备工艺：[0031] 曲氟尿苷和盐酸替匹嘧啶分别粉碎，过100目筛，处方量称取，然后和处方量的starlac混合，再加入硬脂酸，混合，压片，所得素片用固含量约7％的欧巴代溶液(称取欧巴代27g，加入360g纯化水，磁力搅拌2h，120目筛网过滤，取滤液即为7％显示欧巴代溶液)进行包衣。[0032] 实施例2[0033] (一)处方[0034][0035] (二)制备工艺：[0036] 曲氟尿苷和盐酸替匹嘧啶分别粉碎，过120目筛，处方量称取，然后和处方量的starlac混合，再加入硬脂酸，混合，压片，所得素片按照与实施例1制法相同的包衣液即7％的欧巴代溶液进行包衣。[0037] 实施例3[0038] (一)处方[0039][0040] (二)制备工艺：[0041] 曲氟尿苷和盐酸替匹嘧啶分别粉碎，过100目筛，处方量称取，然后和处方量的starlac混合，再加入硬脂酸，混合，压片，所得素片按照与实施例1制法相同的包衣液即7％的欧巴代溶液进行包衣。[0042] 实施例4[0043] (一)处方[0044][0045] (二)制备工艺：[0046] 曲氟尿苷和盐酸替匹嘧啶分别粉碎，过100目筛，处方量称取，然后和处方量的starlac混合，再加入二氧化硅，混合，压片，所得素片按照与实施例1制法相同的包衣液即7％的欧巴代溶液进行包衣。[0047] 实施例5[0048] (一)处方[0049][0050] (二)制备工艺：[0051] 曲氟尿苷和盐酸替匹嘧啶分别粉碎，过100目筛，处方量称取，然后和处方量的starlac混合，再加入滑石粉，混合，压片，所得素片按照与实施例1制法相同的包衣液即7％的欧巴代溶液进行包衣。[0052] 实施例6[0053] (一)处方[0054][0055] (二)制备工艺：[0056] 曲氟尿苷和盐酸替匹嘧啶分别粉碎，过100目筛，处方量称取，然后和处方量的starlac混合，再加入甘油二甲酸酯，混合，压片，所得素片按照与实施例1制法相同的包衣液即7％的欧巴代溶液进行包衣。[0057] 实施例7[0058] (一)处方[0059][0060] (二)制备工艺：[0061] 曲氟尿苷和盐酸替匹嘧啶分别粉碎，过100目筛，处方量称取，然后和处方量的starlac混合，再加入滑石粉，混合，压片，所得素片按照与实施例1制法相同的包衣液即7％的欧巴代溶液进行包衣。[0062] 实施例8[0063] (一)处方[0064][0065] (二)制备工艺：[0066] 曲氟尿苷和盐酸替匹嘧啶分别粉碎，过100目筛，处方量称取，然后和处方量的starlac混合，再加入硬脂酸镁，混合，压片，所得素片按照与实施例1制法相同的包衣液即7％的欧巴代溶液进行包衣。[0067] 对比实施例1[0068] (一)处方[0069][0070] (二)制备工艺：[0071] 1)将曲氟尿苷和盐酸替匹嘧啶分别粉碎，过80目筛即可，备用；2)将步骤1得到的曲氟尿苷和盐酸替匹嘧啶先进行混合，然后与处方量乳糖、预胶化淀粉和硬脂酸混合均匀，获得中间体；3)根据中间体中FTD含量计算压片片重，进行压片；4)压片后检测片芯质量，符合包衣条件的进行包衣，包衣具体为：将欧巴代胃溶型薄膜包衣预混剂加水制成溶液，包衣，即得。[0072] 对比实施例2：[0073] 将曲氟尿苷50g、盐酸替匹嘧啶23.55g、乳糖水合物196.45g、崩解剂玉米淀粉30g和硬脂酸3g在聚乙烯袋内混合，利用旋转打片机将该混合物制成质量121.2mg的普通片片剂，所得素片按照与实施例1制法相同的包衣液即7％的欧巴代溶液进行包衣。[0074] 对比实施例3：[0075] 将曲氟尿苷50g、盐酸替匹嘧啶23.55g、乳糖水合物196.45g、崩解剂部分α化淀粉30g和硬脂酸3g在聚乙烯袋内混合，利用旋转打片机将该混合物制成质量121.2mg的普通片片剂，所得素片按照与实施例1制法相同的包衣液即7％的欧巴代溶液进行包衣。[0076] 对比实施例4：[0077] 将曲氟尿苷50g、盐酸替匹嘧啶23.55g、乳糖水合物196.45g、崩解剂低取代度羟丙基纤维素30g和硬脂酸3g在聚乙烯袋内混合，利用旋转打片机将该混合物制成质量121.2mg的普通片片剂，所得素片按照与实施例1制法相同的包衣液即7％的欧巴代溶液进行包衣。对比实施例5：[0078] (一)处方[0079][0080] (二)制备工艺：[0081] 称取处方量的曲氟尿苷和盐酸替匹嘧啶，然后和处方量的乳糖、玉米淀粉、羟丙基纤维素混合，调制颗粒剂。[0082] 对比实施例6：[0083] (一)处方[0084][0085][0086] (二)制备工艺：[0087] 称取处方量的曲氟尿苷和盐酸替匹嘧啶，然后和处方量的乳糖、结晶纤维素混合，再加入硬脂酸镁，调制胶囊剂。[0088] 对比实施例7：[0089] (一)处方[0090][0091] (二)制备工艺：[0092] 曲氟尿苷和盐酸替匹嘧啶分别粉碎，过100目筛，处方量称取，然后和处方量的乳糖、玉米淀粉混合，再加入硬脂酸，混合，压片，所得素片按照与实施例1制法相同的包衣液即7％的欧巴代溶液进行包衣。[0093] 验证实施例[0094] 硬度的测定：使用片剂硬度仪测定。[0095] 溶出度的测定：按照中国药典2015版四部(0931)溶出度与释放度测定法，溶出条件为使用pH6.8的磷酸二氢钾‑氢氧化钠溶液为溶出介质，体积为900mL，转速50转/分，在5分钟，取样5mL，过滤，取续滤液，按照如下方法进行测定：流动相为磷酸氢二钠溶液(取磷酸氢二钠8.92g，加水至1000mL，用磷酸调节pH值至7.3)—甲醇(76:24)，紫外检测器，检测波长275nm，色谱柱使用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，WatersXBridge，填料粒径5μm，长度150cm；流速：1.0mL/min，进样量：10μ；对照品溶液制备：取曲氟尿苷对照品和盐酸替匹嘧啶对照品，精密称定，用水溶解并定量稀释制成每1mL中约含曲氟尿苷22μg、盐酸替匹嘧啶10μg的混合溶液，作为对照品溶液；测定法：以外标法分别计算每片中曲氟尿苷和盐酸替匹嘧啶的溶出量。[0096] 有关物质中总杂含量的测定：按实施例1～8、对比实施例1～7中得到的片剂以40℃/75％R.H.开放地保存3个月，测定总类似物含量(即总杂)，总类似物质量是指将曲氟尿苷、盐酸替匹嘧啶和添加剂以外的峰作为类似物质峰，由该面积基于有效成分面积算出类似物质量的总和。[0097] 各实施例和对比实施例的测定结果[0098][0099]

专利地区：山东

专利申请日期：2020-07-24

专利公开日期：2024-06-18

专利公告号：CN113967197B