N-氧杂稠环酰胺类化合物及其制备方法与应用

专利名称：N-氧杂稠环酰胺类化合物及其制备方法与应用

专利类型：发明专利

专利申请号：CN202111555336.0

专利申请（专利权）人：湖南化工研究院有限公司
权利人地址：湖南省长沙市芙蓉中路二段251号

专利发明（设计）人：刘卫东,柳爱平,何莲,全春生,王惠峰,欧晓明,成淑芬,张再,柳孜,杨小龙

专利摘要：本发明公开了式(I)所示的N‑氧杂稠环酰胺类化合物及其制备方法与应用。#imgabs0#式中R、R1、R2、R3、R4、R5、W1、W2、m和n具有说明书中所给定义。本发明式(I)化合物具有杀虫/螨或杀菌生物活性，尤其是对有害病菌具有高活性。

主权利要求：
1.N‑氧杂稠环酰胺类化合物，
其特征在于式（I）化合物是：
N‑(2,2‑二甲基‑2,3‑二氢苯并[b]呋喃‑7‑基)‑3‑二氟甲基‑1‑甲基‑1H‑吡唑‑4‑甲酰胺；
N‑(2,2‑二甲基苯并[d][1,3]二氧‑4‑基)‑3‑二氟甲基‑1‑甲基‑1H‑吡唑‑4‑甲酰胺。
2.根据权利要求1所述N‑氧杂稠环酰胺类化合物的制备方法，其特征在于式（I）所示化合物通过下面所示的反应制备得到：反应式1：
反应式2：
反应式3：
在一种或两种合适的溶剂中，于25℃至体系回流温度，在没有碱或在合适的碱三乙胺、吡啶、氢化钠、氢氧化钾、碳酸钾、氢氧化钠或碳酸钠存在下，用式（II）化合物与式（III）化合物反应得式（I）化合物，所述合适溶剂选自二氯甲烷、二氯乙烷、乙腈、甲苯、二甲苯、乙酸乙酯、丙酮、N,N‑二甲基甲酰胺、四氢呋喃或二氧六环；
在合适溶剂二氯甲烷、二氯乙烷、乙腈、丙酮、甲苯、二甲苯、四氢呋喃或二氧六环中，于
25℃至体系回流温度，用式（V）化合物与酰卤试剂卤化亚砜、三卤氧磷或光气反应得式（II）化合物，加入催化量的N,N‑二甲基甲酰胺有助于式（II）化合物的制备；
在合适溶剂二氯甲烷、二氯乙烷、乙腈、丙酮、甲苯、甲醇、乙醇、异丙醇、丁醇、N,N‑二甲基甲酰胺、四氢呋喃或二氧六环中，于25℃至体系回流温度，在合适碱三乙胺、吡啶、氢化钠、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠、氢氧化钾、碳酸钾、氢氧化钠或碳酸钠存在下，用式（VI）化合物与式（VII）化合物反应得式（VIII）化合物，加入催化量的碘化钠或碘化钾有助于式（VIII）化合物的制备；在一种或两种合适的溶剂中，于25℃至体系回流温度，用式（VIII）化合物与氨水反应得式（IX）化合物，加入1,3‑二甲基丙撑脲有助于式（IX）化合物的制备，所述合适溶剂选自水、甲醇、乙醇、异丙醇、丁醇、N,N‑二甲基甲酰胺、四氢呋喃或二氧六环；在合适溶剂N,N‑二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、四氢呋喃或二氧六环中，于25℃至体系回流温度，在合适碱三乙胺、吡啶、氢化钠、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠、氢氧化钾、碳酸钾、氢氧化钠或碳酸钠存在下，式（IX）化合物可转化为式（III）化合物；
1 2 3 4 5 1 2
式中R、R、R、R、R、R 、W 、W、m和n具有权利要求1中所给定义，L为离去基团氯、溴、碘或v磺酸酯，R为C1‑C4烷基。
3.根据权利要求1所述N‑氧杂稠环酰胺类化合物用于制备杀植物害虫或植物有害病菌药物的用途。
4.根据权利要求1所述N‑氧杂稠环酰胺类化合物用于制备杀植物害螨药物的用途。
5.一种杀虫或杀菌组合物，其特征在于：含有作为活性组分的权利要求1所述的N‑氧杂稠环酰胺类化合物和可接受载体，组合物中活性组分重量百分含量为0.5～90%。
6.一种杀螨组合物，其特征在于：含有作为活性组分的权利要求1所述的N‑氧杂稠环酰胺类化合物和可接受载体，组合物中活性组分重量百分含量为0.5～90%。
7.根据权利要求1所述N‑氧杂稠环酰胺类化合物的应用，其特征在于在防治植物害虫或植物有害病菌的用途。
8.根据权利要求1所述N‑氧杂稠环酰胺类化合物的应用，其特征在于在防治植物害螨的用途。
9.根据权利要求1所述N‑氧杂稠环酰胺类化合物的用途，其特征在于防治植物害虫或植物有害病菌的方法，包括将生物有效量的活性成分接触害虫或有害病菌。
10.根据权利要求1所述N‑氧杂稠环酰胺类化合物的用途，其特征在于防治植物害螨的方法，包括将生物有效量的活性成分接触害螨。 说明书 : N‑氧杂稠环酰胺类化合物及其制备方法与应用技术领域[0001] 本发明属杀虫、杀菌剂领域，具体涉及具有杀虫、杀菌生物活性的N‑氧杂稠环酰胺类化合物及其制备方法、含有所述化合物的杀虫、杀菌剂组合物、以及用这些化合物控制害虫、有害病菌的用途与方法。背景技术[0002] 害虫、有害病菌的防治在实现高效农业中非常重要。害虫、有害病菌的防治在林、牧、副、渔和公共卫生等领域也很重要。虽然市场上已有很多害虫、有害病菌防治药剂，但由于市场的不断扩大、外来的害虫和有害病菌、害虫和有害病菌的抗药性、药物使用寿命、药物经济性等问题以及人们对环境的日益重视，需要科学家不断研究、开发出新的安全、高效、经济、环境相容和具有独特作用方式的杀虫、杀菌剂新品种。[0003] 酰胺类化合物具有杀虫、杀菌广谱活性，作为杀虫剂、杀菌剂商品化的酰胺类化合物也俯拾皆是，尽管N‑稠环酰胺类化合物的报道谈不上随处可见，但也不泛商品化杀菌剂源自N‑稠环酰胺类化合物，如先正达2010年推出的杀菌剂吡唑萘菌胺(isopyrazam，D1)就是N‑稠环酰胺类化合物。吡唑萘菌胺可有效防治小麦、水稻和花生等作物上的白粉病和锈病等病害；吡唑萘菌胺不仅毒性低，对非靶标生物安全，且对使用者和环境也安全友好。[0004] 为获得较吡唑萘菌胺(D1)具有更高效生物活性或更便于合成的新活性分子，基于文献调研和我们的前期工作，我们设计并合成了未见报道的具有式(I)所示的具有杀虫、杀菌活性的N‑氧杂稠环酰胺类化合物。与吡唑萘菌胺(D1)相比，本发明化合物结构更简单、合成工艺更简便、合成成本更经济，且本发明化合物如01和16等具有较吡唑萘菌胺(D1)更高的杀虫活性，同时对玉米锈病等的杀菌活性与吡唑萘菌胺(D1)处于同一水平。发明内容[0005] 本发明提供了式(I)所示具有杀虫、杀菌等生物活性的N‑氧杂稠环酰胺类化合物：[0006][0007] 其中：[0008] I.R代表C1‑C12烷基、C2‑C12链烯基、C2‑C12链炔基、C3‑C8环烷基或C3‑C8杂环烷基；R12代表氢、卤素、C1‑C12烷基、C2‑C12链烯基、C2‑C12链炔基、C3‑C8环烷基或C3‑C8杂环烷基；R代表3 4 5氢、C1‑C12烷基或C3‑C8环烷基；R 、R是相同或不同的，并代表C1‑C12烷基或C3‑C8环烷基；R 是相同或不同的，并代表氢、卤素或C1‑C12烷基；[0009] II.W1代表氧或硫；W2代表氧、硫或CH2；[0010] III.m代表1、2或3的整数；n代表1、2或3的整数；[0011] I或II中的氢原子可以部分或全部被选自下列中相同或不同的取代基取代：卤素、C1‑C6烷基、C1‑C6烷氧基或C1‑C6烷硫基；[0012] 上面化合物(I)定义中，所用术语不论单独使用还是用在复合词中，代表如下取代基：[0013] 卤素：指氟、氯、溴、碘；[0014] 烷基：指直链或支链烷基；[0015] 链烯基；指直链或支链烷基，并可在任何位置上存在有双键；[0016] 链炔基；指直链或支链烷基，并可在任何位置上存在有三键；[0017] 卤代：指其中的氢原子部分或全部被卤原子取代；[0018] 环烷基：指饱和或不饱和的环烷基；[0019] 杂环烷基：指饱和或不饱和杂环烷基，环中至少有1个N、O或S杂原子。[0020] 本发明优选的化合物为：式(I)中：[0021] I.R代表C1‑C6烷基；R1代表氢或卤素；R2代表氢或C1‑C6烷基；R3、R4是相同或不同的，5并代表C1‑C6烷基；R是相同或不同的，并代表氢、卤素或C1‑C6烷基；[0022] II.W1代表氧或硫；W2代表氧、硫或CH2；[0023] III.m代表1、2或3的整数；n代表1、2或3的整数。[0024] 本发明进一步优选的化合物为：式(I)中：[0025] I.R代表甲基或乙基；R1代表氢或卤素；R2代表氢；R3、R4是相同或不同的，并代表C1‑5C4烷基；R是相同或不同的，并代表氢或卤素；[0026] II.W1代表氧或硫；W2代表氧、硫或CH2；[0027] III.m代表1的整数；n代表1或2的整数。[0028] 本发明特别优选的式(I)化合物是：[0029] N‑(2,2‑二甲基‑2,3‑二氢苯并[b]呋喃‑7‑基)‑3‑二氟甲基‑1‑甲基‑1H‑吡唑‑4‑甲酰胺；[0030] N‑(2,2‑二甲基苯并[d][1,3]二氧‑4‑基)‑3‑二氟甲基‑1‑甲基‑1H‑吡唑‑4‑甲酰胺；[0031] N‑(2,2‑二甲基‑2,3‑二氢苯并[b]呋喃‑7‑基)‑3‑二氟甲基‑5‑氟‑1‑甲基‑1H‑吡唑‑4‑甲酰胺；[0032] N‑(2,2‑二甲基苯并[d][1,3]二氧‑4‑基)‑3‑二氟甲基‑5‑氟‑1‑甲基‑1H‑吡唑‑4‑甲酰胺；[0033] N‑(4‑氟‑2,2‑二甲基‑2,3‑二氢苯并[b]呋喃‑7‑基)‑3‑二氟甲基‑1‑甲基‑1H‑吡唑‑4‑甲酰胺；[0034] N‑(7‑氟‑2,2‑二甲基苯并[d][1,3]二氧‑4‑基)‑3‑二氟甲基‑1‑甲基‑1H‑吡唑‑4‑甲酰胺；[0035] N‑(4‑氟‑2,2‑二甲基‑2,3‑二氢苯并[b]呋喃‑7‑基)‑3‑二氟甲基‑5‑氟‑1‑甲基‑1H‑吡唑‑4‑甲酰胺；[0036] N‑(7‑氟‑2,2‑二甲基苯并[d][1,3]二氧‑4‑基)‑3‑二氟甲基‑5‑氟‑1‑甲基‑1H‑吡唑‑4‑甲酰胺；[0037] N‑(4‑氯‑2,2‑二甲基‑2,3‑二氢苯并[b]呋喃‑7‑基)‑3‑二氟甲基‑1‑甲基‑1H‑吡唑‑4‑甲酰胺；[0038] N‑(5‑氯‑2,2‑二甲基‑2,3‑二氢苯并[b]呋喃‑7‑基)‑3‑二氟甲基‑1‑甲基‑1H‑吡唑‑4‑甲酰胺；[0039] N‑(5‑溴‑2,2‑二甲基‑2,3‑二氢苯并[b]呋喃‑7‑基)‑3‑二氟甲基‑1‑甲基‑1H‑吡唑‑4‑甲酰胺；[0040] N‑(4,5‑二氯‑2,2‑二甲基‑2,3‑二氢苯并[b]呋喃‑7‑基)‑3‑二氟甲基‑1‑甲基‑1H‑吡唑‑4‑甲酰胺；[0041] N‑(2,2‑二甲基‑2,3‑二氢苯并[b]呋喃‑7‑基)‑3‑二氟甲基‑1‑乙基‑1H‑吡唑‑4‑甲酰胺；[0042] N‑(2,2‑二甲基苯并[d][1,3]二氧‑4‑基)‑3‑二氟甲基‑1‑乙基‑1H‑吡唑‑4‑甲酰胺；[0043] N‑(2,2‑二甲基‑2,3‑二氢苯并[b]呋喃‑7‑基)‑3‑二氟甲基‑5‑氟‑1‑乙基‑1H‑吡唑‑4‑甲酰胺；[0044] N‑(2,2‑二甲基苯并[d][1,3]二氧‑4‑基)‑3‑二氟甲基‑5‑氟‑1‑乙基‑1H‑吡唑‑4‑甲酰胺；[0045] N‑(4‑氟‑2,2‑二甲基‑2,3‑二氢苯并[b]呋喃‑7‑基)‑3‑二氟甲基‑1‑乙基‑1H‑吡唑‑4‑甲酰胺；[0046] N‑(7‑氟‑2,2‑二甲基苯并[d][1,3]二氧‑4‑基)‑3‑二氟甲基‑1‑乙基‑1H‑吡唑‑4‑甲酰胺；[0047] N‑(4‑氟‑2,2‑二甲基‑2,3‑二氢苯并[b]呋喃‑7‑基)‑3‑二氟甲基‑5‑氟‑1‑乙基‑1H‑吡唑‑4‑甲酰胺；[0048] N‑(7‑氟‑2,2‑二甲基苯并[d][1,3]二氧‑4‑基)‑3‑二氟甲基‑5‑氟‑1‑乙基‑1H‑吡唑‑4‑甲酰胺；[0049] N‑(4‑氯‑2,2‑二甲基‑2,3‑二氢苯并[b]呋喃‑7‑基)‑3‑二氟甲基‑1‑乙基‑1H‑吡唑‑4‑甲酰胺；[0050] N‑(5‑氯‑2,2‑二甲基‑2,3‑二氢苯并[b]呋喃‑7‑基)‑3‑二氟甲基‑1‑乙基‑1H‑吡唑‑4‑甲酰胺；[0051] N‑(5‑溴‑2,2‑二甲基‑2,3‑二氢苯并[b]呋喃‑7‑基)‑3‑二氟甲基‑1‑乙基‑1H‑吡唑‑4‑甲酰胺；[0052] N‑(4,5‑二氯‑2,2‑二甲基‑2,3‑二氢苯并[b]呋喃‑7‑基)‑3‑二氟甲基‑1‑乙基‑1H‑吡唑‑4‑甲酰胺。[0053] 本发明式(I)化合物可以一种或多种异构体形式存在。异构体包括对映异构体、非对映异构体、几何异构体和顺反异构体。本发明式(I)化合物，由于其中的碳‑碳双键连接不同的取代基而可以形成几何异构体(分别以Z和E表示不同的构型)，本发明包括Z型异构体和E型异构体以及它们任何比例的混合物；本发明式(I)化合物，由于其中的一个碳原子或氮原子上连接不同的取代基而形成立体异构体(分别以R和S表示不同的构型)，本发明包括R型异构体和S型异构体以及它们任何比例的混合物；本发明式(I)化合物，由于其中的环烷基或杂环烷基上连接2个以上的取代基而形成顺反异构体(分别以cis和trans表示不同的构型)，本发明包括cis型异构体和trans型异构体以及它们任何比例的混合物。[0054] 本发明还涉及一种防治害虫、有害病菌的含有生物有效量的式(I)化合物和至少一种另外的选自表面活性剂、固体稀释剂和液体稀释剂的组合物。[0055] 本发明还涉及一种防治害虫、有害病菌的含有生物有效量的式(I)化合物和有效量的至少一种另外的生物活性化合物或制剂的组合物。[0056] 本发明还涉及一种防治害虫、有害病菌的方法，包括将生物有效量的式(I)化合物接触害虫、有害病菌或其环境。同时也涉及这样一种害虫、有害病菌的防治方法，害虫、有害病菌或其环境用生物有效量的式(I)化合物或含有式(I)化合物和生物有效量的至少一种另外的化合物或制剂的混合物进行接触来防治害虫、有害病菌。[0057] 本发明式(I)化合物具有广谱活性：有的化合物可用于防治有害病菌，还可用于防治害虫；而且有的化合物对某些有害病菌具有很高活性，在很低的剂量下就可以获得很好的效果。[0058] 本发明优选的组合物是含有上述优选化合物的组合物。优选的方法是使用上述优选化合物的方法。[0059] 下面用表1列出的部分式(I)化合物来进一步说明本发明，但并不限定本发明。本发明中所给熔点均未经校正，本发明式(I)化合物为粘性固体时，有些粘性固体放置后会固化为非粘性固体，本发明式(I)化合物为粘性液体时，有些粘性液体放置后会固化，表1中化合物在LC‑MS(APCI,Pos或Neg)(Agilent1100SeriesLC/MSD)中可观察到其分子离子峰。1表1中化合物的HNMR(VarianINOVA‑300spectrometer)以tetramethylsilane(TMS)作内标，氘代氯仿(CDCl3)或氘代二甲基亚砜(DMSO)作溶剂。[0060] 表1：[0061][0062][0063][0064][0065][0066][0067][0068] 本发明式(I)化合物可以通过下面所示的反应式1得到；反应式1中的(II)可以通过下面所示的反应式2得到；反应式1中的(III)和(IV)可以通过下面所示的反应式3得到；反应式2中的(V)和反应式3中的(VI)、(VII)可以通过购买得到或参照相关文献进行制备；v反应式中的L为离去基团，如氯、溴、碘或磺酸酯等，反应式3中的R为C1‑C4烷基，如甲基或乙基等，其它取代基除特别指明外均如前所限定。[0069] 反应式1‑1：[0070][0071] 反应式1‑2：[0072][0073] 反应式2：[0074][0075] 反应式3：[0076][0077] 式(I)化合物可以这样来制备(反应式1)：在二氯甲烷、二氯乙烷、乙腈、甲苯、二甲苯、乙酸乙酯、丙酮、N,N‑二甲基甲酰胺、四氢呋喃或二氧六环等一种单一溶剂或任意两者的混合溶剂中，于25℃至体系回流温度，在没有碱或合适的碱如三乙胺、吡啶、氢化钠、氢氧化钾、碳酸钾、氢氧化钠或碳酸钠等存在下，用式(II)化合物与式(III)化合物或用式(II)化合物与式(IV)的化合物反应得式(I)化合物。[0078] 式(II)化合物可以这样来制备(反应式2)：在二氯甲烷、二氯乙烷、乙腈、丙酮、甲苯、二甲苯、四氢呋喃或二氧六环等合适溶剂中，于25℃至体系回流温度，用式(V)化合物与酰卤试剂如卤化亚砜、三卤氧磷或光气等反应得式(II)化合物，加入催化量的N,N‑二甲基甲酰胺有助于式(II)化合物的制备。[0079] 式(III)和(IV)化合物可以这样来制备(反应式3)：在二氯甲烷、二氯乙烷、乙腈、丙酮、甲苯、甲醇、乙醇、异丙醇、丁醇、N,N‑二甲基甲酰胺、四氢呋喃或二氧六环等合适溶剂中，于25℃至体系回流温度，在合适的碱如三乙胺、吡啶、氢化钠、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠、氢氧化钾、碳酸钾、氢氧化钠或碳酸钠等存在下，用式(VI)化合物与式(VII)化合物反应得式(VIII)化合物，加入催化量的碘化钠或碘化钾等有助于式(VIII)化合物的制备；在水、甲醇、乙醇、异丙醇、丁醇、N,N‑二甲基甲酰胺、四氢呋喃或二氧六环等一种单一溶剂或任意两者的混合溶剂中，于25℃至体系回流温度，用式(VIII)化合物与氨水反应得式(IX)化合物，加入1,3‑二甲基丙撑脲有助于式(IX)化合物的制备；在N,N‑二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、四氢呋喃或二氧六环等合适溶剂中，于25℃至体系回流温度，在合适的碱如三乙胺、吡啶、氢化钠、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠、氢氧化钾、碳酸钾、氢氧化钠或碳酸钠等存在下，式(IX)化合物可转化为式(III)化合物；式(III)化合物与相应醛缩合再还原或式(III)化合物与RL在合适条件下反应可以得到式(IV)化合物。[0080] 具体合成方法在下面的实施例中有更详细的阐述。[0081] 本发明式(I)化合物在15‑2250克有效成分/公顷用量下具有广谱生物活性，可用于防治有害病菌或/和用于防治有害昆虫。有的化合物具有很好的有害病菌防治作用，在很低剂量下就可以获得很好的效果。[0082] 本发明式(I)化合物，具有生物活性且有的化合物具有很好的生物活性.特别是在农业、园艺、花卉和卫生害虫、有害病菌的防治方面表现出活性。这里所述的有害生物包括，但不仅限于此：[0083] 有害病原菌：疫霉属种类，白粉属种类，赤霉属种类，黑星菌属种类，核盘菌属种类，丝核菌属种类，葡萄孢属种类，梨孢属种类，镰孢属种类。如水稻稻瘟病(Pyriculariaoryzae)；小麦条锈病(Pucciniastriiformis)、叶锈病(Pucciniarecondita)和其它锈病；大麦条锈病(Pucciniastriiformis)、叶锈病(Pucciniarecondita)和其它锈病；大麦和小麦白粉病(Erysiphegraminis)、黄瓜白粉病(Sphaerothecafuligenea)、苹果白粉病(Podosphaeraleucotrichar)和葡萄白粉病(Podosphaeraleucotrichar)；小麦纹枯病和颖枯病(Septorianodorum)。谷物上的长蠕孢、嘴孢霉、壳针孢属病、核球壳菌属病、Pseudocercosporellaherpotrichoides和小麦全蚀病(Gaeumannomycesgraminis)。花生褐斑病(Cercosporaarachidicola)和花生黑斑病(Cercosporidiumpersonata)；苹果轮纹病菌(Botryosphaeriaberengrianaf.sppiricola)、苹果腐烂病菌(Cytosporasp.)；甜菜、大豆和稻谷上的其尾孢霉属病。番茄、黄瓜、葡萄灰霉病(Botrytiscinerea)。蔬菜(如黄瓜)上的铰链孢属病。黄瓜上的炭疽病，苹果黑星病，黄瓜霜霉病，葡萄霜霉病，马铃薯和番茄上的疫病，稻谷上的单子菌Thanatephoruscucumeris以及其他宿主如小麦和大麦、蔬菜上的其它丝核菌；油菜菌核病(Sclerotoniasclerotiorum)；小麦赤霉病(Gibberellazeae)；辣椒疫霉病(Phytophythoracapsici)。[0084] 有害昆虫：鳞翅目害虫如东方粘虫、斜纹夜蛾、小菜蛾、甜菜夜蛾、粉纹夜蛾，菜青虫，直翅目如蜚蠊，缨翅目如棉蓟马、稻蓟马、瓜蓟马，同翅目如叶蝉、飞虱、蚜虫，膜翅目如叶蜂幼虫，双翅目如伊蚊、库蚊、蝇；蜱螨目害螨如桔全爪螨、棉叶螨、二点叶螨等。[0085] 单独使用本发明式(I)化合物时，对控制害虫、有害病菌是有效的，它们也可以与其他生物化学物质一起使用，这些生物化学物质包括其他杀虫剂、杀线虫剂、杀螨剂和杀菌剂。[0086] 以本发明式(I)化合物，作为有效成份的农用制剂，可以制成所希望的任何一种剂型如干的压缩颗粒、易流动混合剂、粒剂、可湿性粉剂、水分散粒剂、可乳化的浓缩物、粉剂、粉状浓缩物、微乳胶、悬浮剂、乳油、水乳剂、可溶性液剂、水剂、可分散液剂，适宜的助剂包括载体(稀释剂)和其它辅助剂如展着剂、乳化剂、湿润剂、分散剂、粘着剂和分解剂。这些制剂中含有同惰性的、药理学可接受的固体或液体稀释剂混合了本发明式(I)化合物。[0087] 本发明的组合物实例也可以制成所希望的任何一种剂型如干的压缩颗粒、易流动混合剂、粒剂、可湿性粉剂、水分散粒剂、可乳化的浓缩物、粉剂、粉状浓缩物、微乳胶、悬浮剂、乳油、水乳剂、可溶性液剂、水剂、可分散液剂，适宜的助剂包括载体(稀释剂)和其它辅助剂如展着剂、乳化剂、湿润剂、分散剂、粘着剂和分解剂。这些制剂中含有同惰性的、药理学可接受的固体或液体稀释剂混合了本发明式(I)化合物。[0088] 以下结合实施例对本发明作进一步说明，实施例中的收率均未经优化，本发明其它化合物可以参照下述实施例和相关文献进行制备。具体实施方式[0089] 合成实施例[0090] 实施例1本实施例说明表1中化合物01的制备[0091][0092] 2‑((2,2‑二甲基‑2,3‑二氢苯并[b]呋喃‑7‑基)氧)丙酸乙酯于室温并搅拌条件下，向2,2‑二甲基‑2,3‑二氢苯并[b]呋喃‑7‑酚(0.10mol)的丙酮(125mL)溶液中加入碳酸钾(0.20mol)，搅拌5‑10min后，加入2‑溴丙酸乙酯(0.12mol)和碘化钠(0.01mol)，反应混合物升温至回流条件下搅拌5‑8h至反应完全。将反应混合物冷却后倾入适量冰盐水中，乙酸乙酯萃取，有机相经水洗、无水硫酸钠干燥后，减压条件下浓缩得标题物25.80g，直接用于下一步反应。[0093] 2‑((2,2‑二甲基‑2,3‑二氢苯并[b]呋喃‑7‑基)氧)丙酰胺2‑((2,2‑二甲基‑2,3‑二氢苯并[b]呋喃‑7‑基)氧)丙酸乙酯(0.08mol)、氨水(25％，0.50mol)、乙醇(75mL)和水(25mL)的混合物于室温搅拌过夜。将反应混合物倾入适量冰盐水中，乙酸乙酯萃取，有机相经水洗、无水硫酸钠干燥后，减压条件下浓缩得标题物15.00g，直接用于下一步反应。[0094] 2,2‑二甲基‑2,3‑二氢苯并[b]呋喃‑7‑胺2‑((2,2‑二甲基‑2,3‑二氢苯并[b]呋喃‑7‑基)氧)丙酰胺(0.03mol)、氢氧化钾(0.06mol)和二甲基亚砜(50mL)的反应混合溶液于120‑150℃条件下搅拌反应5‑8h至反应完全。将反应混合物冷却后倾入适量冰盐水中，乙酸乙酯萃取，有机相经水洗、无水硫酸钠干燥后，减压条件下浓缩得标题物3.62g，直接用于下一步反应，加入1,3‑二甲基丙撑脲有助于反应。[0095] 3‑二氟甲基‑1‑甲基‑1H‑吡唑‑4‑甲酰氯在回流并搅拌条件下，于30‑45min内，向3‑二氟甲基‑1‑甲基‑1H‑吡唑‑4‑甲酸(0.10mol)、N,N‑二甲基甲酰胺(0.50g)和甲苯(75mL)的混合物中滴加氯化亚砜(0.25mol)，滴加完毕后继续回流搅拌反应2‑5h至反应完全。冷却后静置，取上层清液减压条件下浓缩得标题物17.56g，直接用于下一步反应。[0096] N‑(2,2‑二甲基‑2,3‑二氢苯并[b]呋喃‑7‑基)‑3‑二氟甲基‑1‑甲基‑1H‑吡唑‑4‑甲酰胺2,2‑二甲基‑2,3‑二氢苯并[b]呋喃‑7‑胺(10mmol)和3‑二氟甲基‑1‑甲基‑1H‑吡唑‑4‑甲酰氯(11mmol)于甲苯(20mL)中回流搅拌反应2‑5h至反应完全。冷却至室温，用饱和碳酸氢钠溶液洗涤，分出有机相经水洗、无水硫酸钠干燥后，减压条件下浓缩得粗产品，粗产品经乙酸乙酯和石油醚减压柱层析分离纯化，得黄色固体标题物1.65g，熔点：107.0‑108.91℃。HNMR(300MHz,CDCl3)δ:1.487(s,6H,2CH3),3.057(s,2H,CH2),3.968(s,3H,CH3),6.786(t,J＝54.0Hz,1H,CH),6.806‑6.946(m,2H,PhH),7.969(s,1H,PhH),8.097(s,1H,NH),+8.126(s,1H,PyrazoleH).LC‑MS(PosM)m/z)calc:322,found:322.[0097] 实施例2本实施例说明表1中化合物16的制备方法[0098][0099] 2‑((2,2‑二甲基苯并[d][1,3]二氧‑4‑基)氧)丙酸乙酯于室温并搅拌条件下，向2,2‑二甲基苯并[d][1,3]二氧‑4‑酚(0.10mol)的丙酮(125mL)溶液中加入碳酸钾(0.20mol)，搅拌5‑10min后，加入2‑溴丙酸乙酯(0.12mol)和碘化钠(0.01mol)，反应混合物升温至回流条件下搅拌5‑8h至反应完全。将反应混合物冷却后倾入适量冰盐水中，乙酸乙酯萃取，有机相经水洗、无水硫酸钠干燥后，减压条件下浓缩得标题物24.20g，直接用于下一步反应。[0100] 2‑((2,2‑二甲基苯并[d][1,3]二氧‑4‑基)氧)丙酰胺2‑((2,2‑二甲基苯并[d][1,3]二氧‑4‑基)氧)丙酸乙酯(0.08mol)、氨水(25％，0.50mol)、乙醇(75mL)和水(25mL)的混合物于室温搅拌过夜。将反应混合物倾入适量冰盐水中，乙酸乙酯萃取，有机相经水洗、无水硫酸钠干燥后，减压条件下浓缩得标题物14.85g，直接用于下一步反应。[0101] 2,2‑二甲基苯并[d][1,3]二氧‑4‑胺2‑((2,2‑二甲基苯并[d][1,3]二氧‑4‑基)氧)丙酰胺(0.03mol)、氢氧化钾(0.06mol)和二甲基亚砜(50mL)的反应混合溶液于120‑150℃条件下搅拌5‑8h至反应完全。将反应混合物冷却后倾入适量冰盐水中，乙酸乙酯萃取，有机相经水洗、无水硫酸钠干燥后，减压条件下浓缩得标题物3.55g，直接用于下一步反应，加入1,3‑二甲基丙撑脲有助于反应。[0102] N‑(2,2‑二甲基苯并[d][1,3]二氧‑4‑基)‑3‑二氟甲基‑1‑甲基‑1H‑吡唑‑4‑甲酰胺2,2‑二甲基苯并[d][1,3]二氧‑4‑胺(10mmol)和3‑二氟甲基‑1‑甲基‑1H‑吡唑‑4‑甲酰氯(11mmol)于甲苯(20mL)中回流搅拌2‑5h至反应完全。反应混合物冷却至室温，用饱和碳酸氢钠溶液洗涤，分出有机相经水洗、无水硫酸钠干燥后，减压浓缩得粗产品，粗产品经乙酸1乙酯和石油醚减压柱层析分离纯化，得棕色固体标题物1.52g，熔点：145.4‑146.7℃。HNMR(300MHz,CDCl3)δ:1.692(s,6H,2CH3),3.952(s,3H,CH3),6.554‑6.791(m,2H,PhH),6.812(t,J＝54.0Hz,1H,CH),7.666(d,J＝8.1Hz,1H,PhH),7.955(s,1H,NH),7.987(s,1H,+PyrazoleH).LC‑MS(PosM)m/z)calc:324,found:324.[0103] 实施例3本实施例说明表1中化合物131的制备方法[0104][0105] 2‑((5‑氯‑2,2‑二甲基‑2,3‑二氢苯并[b]呋喃‑7‑基)氧)丙酰胺于冰水浴冷却并搅拌条件下，向2‑((2,2‑二甲基‑2,3‑二氢苯并[b]呋喃‑7‑基)氧)丙酰胺(0.05mol)和乙酸乙酯(100mL)的混合溶液中滴加磺酰氯(0.05mol)，滴毕继续搅拌1‑2h至反应完全。将反应混合物倾入适量冰盐水中，乙酸乙酯萃取，有机相经水洗、无水硫酸钠干燥后，减压条件下浓缩得粗产品，粗产品经乙酸乙酯和石油醚减压柱层析分离纯化，得标题物7.95g，直接用于下一步反应。[0106] 5‑氯‑2,2‑二甲基‑2,3‑二氢苯并[b]呋喃‑7‑胺2‑((4‑氯‑2,2‑二甲基‑2,3‑二氢苯并[b]呋喃‑7‑基)氧)丙酰胺(0.05mol)、氢氧化钾(0.10mol)和二甲基亚砜(80mL)的反应混合溶液于120‑150℃条件下搅拌反应5‑8h至反应完全。将反应混合物冷却后倾入适量冰盐水中，乙酸乙酯萃取，有机相经水洗、无水硫酸钠干燥后，减压条件下浓缩得标题物8.15g，直接用于下一步反应，加入1,3‑二甲基丙撑脲有助于反应。[0107] N‑(5‑氯‑2,2‑二甲基‑2,3‑二氢苯并[b]呋喃‑7‑基)‑3‑二氟甲基‑1‑甲基‑1H‑吡唑‑4‑甲酰胺5‑氯‑2,2‑二甲基‑2,3‑二氢苯并[b]呋喃‑7‑胺(10mmol)和3‑二氟甲基‑1‑甲基‑1H‑吡唑‑4‑甲酰氯(11mmol)于甲苯(20mL)中回流搅拌2‑5h至反应完全。反应混合物冷却至室温，用饱和碳酸氢钠溶液洗涤，分出有机相经水洗、无水硫酸钠干燥后，减压条件下浓缩得粗产品，粗产品经乙酸乙酯和石油醚减压柱层析分离纯化，得类白色固体标题物+1.82g，熔点：144.2‑144.5℃。LC‑MS(PosM)m/z)calc:356,found:356.[0108] 实施例4本实施例说明表1中化合物171的制备方法[0109][0110] N‑(5‑溴‑2,2‑二甲基‑2,3‑二氢苯并[b]呋喃‑7‑基)‑3‑二氟甲基‑1‑甲基‑1H‑吡1唑‑4‑甲酰胺参照实施例3可以合成得到淡黄色固体标题物2.15g，熔点：143.5‑145.1℃。HNMR(300MHz,CDCl3)δ:1.367(s,6H,2CH3),3.047(s,2H,CH2),3.978(s,3H,CH3),6.796(t,J＝54.0Hz,1H,CH),7.020(s,1H,PhH),7.969(s,1H,PhH),8.087(s,1H,NH),8.326(s,1H,+PyrazoleH).LC‑MS(PosM)m/z)calc:400,found:400.[0111] 实施例5本实施例说明表1中化合物187的制备方法[0112][0113] N‑(4,5‑二氯‑2,2‑二甲基‑2,3‑二氢苯并[b]呋喃‑7‑基)‑3‑二氟甲基‑1‑甲基‑1H‑吡唑‑4‑甲酰胺参照实施例3方法，在进行2‑((4,5‑二氯‑2,2‑二甲基‑2,3‑二氢苯并[b]呋喃‑7‑基)氧)丙酰胺合成时，增加磺酰氯与2‑((2,2‑二甲基‑2,3‑二氢苯并[b]呋喃‑7‑1基)氧)丙酰胺的摩尔比例为2或以上，即可制备得到标题物1.66g。HNMR(300MHz,CDCl3)δ:1.467(s,6H,2CH3),3.127(s,2H,CH2),3.976(s,3H,CH3),6.786(t,J＝54.0Hz,1H,CH),+7.989(s,1H,PhH),8.086(s,1H,NH),8.346(s,1H,PyrazoleH).LC‑MS(PosM)m/z)calc:390,found:390.[0114] 生测实施例[0115] 对本发明化合物进行了杀菌和杀虫活性试验，部分结果如下。[0116] 实施例6对黄瓜灰霉病菌(Botrytiscinerea)的杀菌活性[0117] 方法：待测化合物溶于适宜溶剂如N,N‑二甲基甲酰胺中，再用含0.1％Tween80乳化剂的无菌水稀释至所需浓度，设不含待测化合物的空白为对照，每处理4次重复；用移液管取3mL药液加入冷却至45℃的27mL马铃薯琼脂培养基(PDA)中并充分摇匀后倒入培养皿；冷却后用接种针从培养7天的病菌菌落边缘取6mm直径菌丝块，移至培养皿中央，菌丝面朝下；处理完毕后将培养皿置于28℃恒温生化培养箱中培养，4天后测量菌丝生长直径，采用EXCEL统计软件进行分析并计算菌丝生长抑制率。活性相对于空白对照以百分比计，分为A、B、C、D四级，100％≧抑制率≧90％为A级，90％＞抑制率≧70％为B级，70％＞抑制率≧50％为C级，50％＞抑制率≧0％为D级。结果表明本发明化合物对黄瓜灰霉病菌具有杀菌活性。下面是部分结果：[0118] 25mg/L浓度下，本发明化合物01等对黄瓜灰霉病菌具有A级活性，16、131、187和171等对黄瓜灰霉病菌具有C级活性。[0119] 实施例7对烟草赤星病菌和油菜菌核病菌的杀菌活性[0120] 采用上述对黄瓜灰霉病菌杀菌活性的测定方法，分别测定了本发明化合物对烟草赤星病菌(Alternariaalternata)和油菜菌核病菌(Sclerotoniasclerotiorum)的杀菌活性。[0121] 结果表明本发明化合物对烟草赤星病菌和油菜菌核病菌具有活性，下面是部分结果：[0122] 25mg/L浓度下，本发明化合物01和16等对烟草赤星病菌具有B级活性；[0123] 25mg/L浓度下，本发明化合物01等对油菜菌核病菌具有B级活性。[0124] 实施例8对玉米锈病(PucciniaPolysora)的杀菌活性[0125] 盆栽法：待测化合物溶于适宜溶剂如N,N‑二甲基甲酰胺中，再用含0.1％Tween80乳化剂的无菌水稀释至所需浓度，另设不含待测化合物的空白为对照；每处理4次重复；剪下发病玉米叶片，用0.05％Tween80或其它合适表面活性剂水溶液洗下孢子，并用2‑4层纱5布过滤，制成浓度为1×10个孢子/mL悬浮液；待玉米长至2叶1芯喷施待测化合物药液，1天后孢子悬浮液喷雾接种，接种后移至保湿柜(相对湿度95％以上，温度20‑22℃)，弱光条件下(光照强度5000‑10000Lux)培养15‑24h；待空白对照病叶率达50％以上时，调查各处理的发病情况，计算药剂防效。活性相对于空白对照以百分比计，分为A、B、C、D四级，100％≧防效≧90％为A级，90％＞防效≧70％为B级，70％＞防效≧50％为C级，50％＞防效≧0％为D级。结果表明本发明化合物对玉米锈病具有防治效果，且有的化合物在低浓度下仍有很好的防治效果。部分结果如下：[0126] 500mg/L浓度下，本发明化合物01、16、131和171等对玉米锈病具有A级防治效果；[0127] 100mg/L浓度下，本发明化合物01和16等对玉米锈病具有A级防治效果，131和171等具有B级防治效果；[0128] 50mg/L浓度下，本发明化合物01和16等对玉米锈病具有A级防治效果，171等具有B级防治效果，131等具有C级防治效果。[0129] 为进一步研究本发明化合物对玉米锈病的防治效果，选择本发明化合物01和16等为对象，以吡唑萘菌胺(D1)为商品对照，采用盆栽法比较了它们对玉米锈病的防治效果。结果表明本发明化合物如01和16等对玉米锈病的防治效果与吡唑萘菌胺(D1)处于同一活性水平，它们对玉米锈病的EC50值为0.25‑1.25mg/L。[0130] 实施例9对小麦白粉病(Erisiphegriminis)的杀菌活性[0131] 盆栽法：待测化合物溶于适宜溶剂如N,N‑二甲基甲酰胺中，再用含0.1％Tween80乳化剂的无菌水稀释至所需浓度；取直茎15cm左右的盆钵，每钵播种小麦饱满健壮的种子20粒，待长出二叶一芯供试验用；取准备好的小麦幼苗植株经一定浓度的药剂喷雾处理，一天后进行病菌接种。每处理3次重复，另设不含待测化合物的空白为空白对照；保湿适温培养至空白对照发病后，检查病斑面积，计算药剂防效。活性相对于空白对照以百分比计，分为A、B、C、D四级，100％≧防效≧90％为A级，90％＞防效≧70％为B级，70％＞防效≧50％为C级，50％＞防效≧0％为D级。结果表明本发明的化合物对小麦白粉病具有防治效果，且有的化合物在低浓度下仍具有很好的效果。部分结果如下：[0132] 500mg/L浓度下，本发明化合物01、16和187等对小麦白粉病具有A级防治效果；[0133] 100mg/L浓度下，本发明化合物01和16等对小麦白粉病具有A级防治效果，187等对小麦白粉病具有C级防治效果。[0134] 为进一步研究本发明化合物对小麦白粉病的防治效果，选择本发明化合物01等为对象，以吡唑萘菌胺(D1)和氟硅唑(D2)为商品对照，比较了它们对小麦白粉病的防治效果。结果表明本发明化合物如01等对小麦白粉病的防治效果可与吡唑萘菌胺(D1)和氟硅唑(D2)相媲美，它们对小麦白粉病的EC50值为0.35‑1.60mg/L。[0135] 实施例10对水稻纹枯病(Rhizoctoniasolani))的杀菌活性[0136] 盆栽法：待测化合物溶于适宜溶剂如N,N‑二甲基甲酰胺中，再用含0.1％Tween80乳化剂的无菌水稀释至所需浓度，设不含待测化合物的空白为对照，每处理4次重复；将水稻纹枯病原菌转至PDA平板活化培养后转至PD培养基中，恒温水浴培养4天。将培养好的菌丝球用匀浆机粉碎并用清水调配至一定浓度的菌悬液。待黄瓜长至展平两片子叶时用于实验。喷施药液，24h后喷施菌悬液至幼苗表面，保湿培养。观察幼苗发病情况，当对照处理发病明显，开始调查各处理的发病情况，计算药剂防效。活性相对于空白对照以百分比计，分为A、B、C、D四级，100％≧防效≧90％为A级，90％＞防效≧70％为B级，70％＞防效≧50％为C级，50％＞防效≧0％为D级。结果表明本发明的化合物对水稻纹枯病具有防治效果。部分结果如下：[0137] 500mg/L浓度下，本发明化合物01和16等对水稻纹枯病具有A级防治效果；[0138] 100mg/L浓度下，本发明化合物01和16等对水稻纹枯病具有A级防治效果。[0139] 为进一步研究本发明化合物对水稻纹枯病的防治效果，选择本发明化合物01和16等为对象，以水稻纹枯病防治的大当家噻呋酰胺(D3)为对照，采用盆栽法比较了它们对水稻纹枯病的防治效果。结果表明本发明化合物如01和16等对水稻纹枯病具有很好防治效果，如本发明化合物16等对水稻纹枯病的防治效果可与噻呋酰胺(D3)相媲美，它们对水稻纹枯病的EC50值为2.50‑7.00mg/L，而本发明化合物01等对水稻纹枯病的防治效果稍逊于噻呋酰胺(D3)，01等对水稻纹枯病的EC50值为10‑15mg/L。[0140] 实施例11对蚜虫(Aphisfabae)的杀虫活性[0141] 为评价本发明化合物对害虫的活性，选择蚜虫为对象，采用喷雾法测定了本发明化合物对蚜虫的活性。[0142] 喷雾法：待测化合物溶于适宜溶剂如N,N‑二甲基甲酰胺中，再用含0.1％Tween80乳化剂的清水稀释至所需浓度，设不含待测化合物的空白为对照，每处理4次重复。将带有3日龄蚕豆若蚜的蚕豆苗连根拔出，置于装有清水的烧杯中，用parafilm封口膜封住烧杯口，卡上塑料垫片，用电动喉头喷雾器进行喷雾处理，喷雾量2mL/株。待植株晾干后，罩上马灯罩，放置恢复室内培养，48h后检查并记载死亡情况，计算死亡率，结果取平均值。活性(死亡率)相对空白对照以百分比计，分为A、B、C、D四级，100％≥死亡率≥90％为A级，90％>死亡率≥70％为B级，70％>死亡率≥50％为C级，50％>死亡率≥0为D级。结果表明本发明化合物对蚜虫具有活性。下面列出部分结果：[0143] 500mg/L浓度下，本发明化合物01等对蚜虫具有A级杀虫活性，16、131、171等对蚜虫具有C级杀虫活性；[0144] 200mg/L浓度下，本发明化合物01等对蚜虫具有接近A级的杀虫活性；[0145] 12.5mg/L浓度下，本发明化合物01等对蚜虫具有接近C级的杀虫活性；[0146] 据发明人所知，没有报道表明吡唑萘菌胺(D1)对蚜虫具有杀虫活性。[0147] 实施例12对棉红蜘蛛(Tetranychusurticae)的杀螨活性评价[0148] 喷雾法：待测化合物溶于适宜溶剂如丙酮或N,N‑二甲基甲酰胺中，再用含0.1％Tween80乳化剂的清水稀释至所需浓度，设不含待测化合物的空白为对照，每处理4次重复；将带试验用螨的蚕豆苗剪下，置于装有清水的烧杯中，用parafilm封口膜封住烧杯口，用电动喉头喷雾器进行喷雾处理，喷雾量2mL/株。待植株晾干后，放置恢复室内培养，72h后检查并记载死亡情况，计算死亡率，结果取平均值。活性(死亡率)相对空白对照以百分比计，分为A、B、C、D四级，100％≥死亡率≥90％为A级，90％>死亡率≥70％为B级，70％>死亡率≥50％为C级，50％>死亡率≥0为D级。结果表明本发明化合物对棉红蜘蛛具有活性。如在500mg/L浓度下，本发明化合物01和171等对红蜘蛛具有C级活性；据发明人所知，没有报道表明吡唑萘菌胺(D1)对棉红蜘蛛具有杀螨活性。

专利地区：湖南

专利申请日期：2021-12-17

专利公开日期：2024-09-03

专利公告号：CN116265457B