一种药物组合物发明专利

专利名称：一种药物组合物

专利类型：发明专利

专利申请号：CN201910334277.0

专利申请（专利权）人：广东东阳光药业股份有限公司
权利人地址：广东省东莞市松山湖园区工业北路1号

专利发明（设计）人：郭嘉俊,宋平,赵步文,游劲松,黄芳芳

专利摘要：本申请涉及一种药物组合物，本发明涉及一种((((1r,3R,5S,7r)‑3,5‑二甲基金刚烷‑1‑基)氨基甲酰)氧基)‑苯甲酸甲酯长效注射制剂。所述制剂包含((((1r,3R,5S,7r)‑3,5‑二甲基金刚烷‑1‑基)氨基甲酰)氧基)‑苯甲酸甲酯、助悬剂、稳定剂、缓冲剂、渗透压调节剂、pH调节剂、溶剂，所述制剂可以为即用型液体注射剂，也可以为冻干粉针剂，所述制剂注射后具有明显缓释效果，可减少给药次数，延长药物作用时间，提高患者依从性，提高生物利用度。同时，本发明还提供了制备上述((((1r,3R,5S,7r)‑3,5‑二甲基金刚烷‑1‑基)氨基甲酰)氧基)‑苯甲酸甲酯长效注射制剂的方法，该方法简单经济，适用于工业化生产。

主权利要求：
1.一种((((1r,3R,5S,7r)‑3,5‑二甲基金刚烷‑1‑基)氨基甲酰)氧基)‑苯甲酸甲酯注射制剂，其特征在于，所述((((1r,3R,5S,7r)‑3,5‑二甲基金刚烷‑1‑基)氨基甲酰)氧基)‑苯甲酸甲酯的浓度范围为100.0mg/mL‑350.0mg/mL；所述制剂进一步包括稳定剂、助悬剂和渗透压调节剂；所述稳定剂的浓度范围为5.0mg/mL‑20.0mg/mL，所述稳定剂为吐温80；所述助悬剂的浓度范围为10.0mg/mL‑50.0mg/mL，所述助悬剂为葡聚糖；所述渗透压调节剂的浓度为6.5mg/mL，所述渗透压调节剂为氯化钠；所述((((1r,3R,5S,7r)‑3,5‑二甲基金刚烷‑1‑基)氨基甲酰)氧基)‑苯甲酸甲酯的D[4,3]为1.0μm‑10.0μm。
2.根据权利要求1所述的制剂，其进一步包括缓冲剂，和/或pH调节剂。
3.根据权利要求2所述的制剂，其中所述缓冲剂包含选自无水磷酸二氢钠、无水磷酸氢二钠、乙酸、柠檬酸、柠檬酸钠、琥珀酸、己二酸、酒石酸、抗坏血酸、苯甲酸、苹果酸中的至少一种。
4.根据权利要求2所述的制剂，其中所述pH调节剂选自酸性pH调节剂或者碱性pH调节剂，所述酸性pH调节剂包含选自盐酸、乙酸、磷酸中的至少一种，所述碱性pH调节剂选自包含氢氧化钠、磷酸氢钠、碳酸钙、氢氧化镁中的至少一种。
5.制备如权利要求1‑4任一项所述制剂的方法，包括下列步骤：(a)将稳定剂、助悬剂、渗透压调节剂、缓冲剂溶解于水中，(b)加入((((1r,3R,5S,7r)‑3,5‑二甲基金刚烷‑1‑基)氨基甲酰)氧基)‑苯甲酸甲酯，得混悬液，(c)用pH调节剂调节pH值为7.0‑8.0，定容，(d)将上述混悬液用球磨机研磨，得最终混悬液。
6.根据权利要求5所述的方法，其还包括制备成冻干制剂的步骤，所述步骤包括：将所述最终混悬液冷冻干燥。
7.根据权利要求1所述的制剂，其在注射后，在至少2周的时间期间持续释放((((1r,
3R,5S,7r)‑3,5‑二甲基金刚烷‑1‑基)氨基甲酰)氧基)‑苯甲酸甲酯。
8.根据权利要求1所述的制剂，其为即用型液体注射剂或冻干制剂。
9.根据权利要求8所述的制剂，其中所述冻干制剂是饼块的形式。
10.根据权利要求1所述的制剂，其进一步包括冻干保护剂。
11.根据权利要求10所述的制剂，所述冻干保护剂包含选自乳糖、葡聚糖、蔗糖、海藻糖、甘露醇、山梨醇、甘氨酸中的至少一种。
12.根据权利要求10所述的制剂，所述冻干保护剂的浓度范围为50.0mg/mL‑
150.0mg/mL。
13.根据权利要求10所述的制剂，所述冻干保护剂的浓度范围为60.0mg/mL‑
120.0mg/mL。
14.根据权利要求1所述的制剂，其包括：
(a)((((1r,3R,5S,7r)‑3,5‑二甲基金刚烷‑1‑基)氨基甲酰)氧基)‑苯甲酸甲酯，浓度为100.0mg/mL，(b)吐温80，浓度范围为8.0mg/mL‑15.0mg/mL，和(c)葡聚糖，浓度范围为10.0mg/mL‑20.0mg/mL，和(d)无水磷酸二氢钠/无水磷酸氢二钠，和
(e)氯化钠，浓度为6.5mg/mL，
并包含pH调节剂氢氧化钠。
15.根据权利要求1所述的制剂，其包括：((((1r,3R,5S,7r)‑3,5‑二甲基金刚烷‑1‑基)氨基甲酰)氧基)‑苯甲酸甲酯，浓度为100.0mg/mL。
16.根据权利要求1所述的制剂，其包括：
(a)((((1r,3R,5S,7r)‑3,5‑二甲基金刚烷‑1‑基)氨基甲酰)氧基)‑苯甲酸甲酯，浓度为100.0mg/mL，(b)吐温80，浓度为8.0mg/mL，
(c)葡聚糖，浓度10.0mg/mL。
17.一种权利要求1‑4、7‑16任一项所述的制剂在制备用于治疗阿尔茨海默症药物中的用途。 说明书 : 一种药物组合物技术领域[0001] 本发明涉及医药制剂领域，具体涉及一种((((1r,3R,5S,7r)‑3,5‑二甲基金刚烷‑1‑基)氨基甲酰)氧基)‑苯甲酸甲酯长效注射制剂。背景技术[0002] 阿尔茨海默症(Alzheimer，简称AD)是老年人常见病之一，以记忆力衰退、认知功能丧失等为主要临床特征，是一种慢性神经功能退化性疾病。随着人口老龄化速度的加快，该病的发病率不断增加。在80岁以上人群中，约有20％患有阿尔茨海默症。由于患者在记忆、判断和思考方面存在问题，使其生活自理能力下降，且精神上承受着极大的痛苦。另外，该病病程持续时间较长，从而大大增加了社会及家庭的负担。[0003] 美金刚属于兴奋性氨基酸受体拮抗剂，用于治疗中重度至重度阿尔茨海默型痴呆。目前国内外上市的有经口服给药的盐酸美金刚片、盐酸美金刚溶液、盐酸美金刚缓释胶囊。这些剂型血药浓度维持时间短，需要频繁给药，增加了患者的不顺应性和不良反应，且由于患者认知障碍及其他症状的影响，主动用药能力下降，常导致治疗失败。[0004] 目前并没有美金刚及其盐或酯的长效注射剂上市，现有技术中缺乏对美金刚及其盐的非肠道给药制剂的研究。((((1r,3R,5S,7r)‑3,5‑二甲基金刚烷‑1‑基)氨基甲酰)氧基)‑苯甲酸甲酯，其结构如下式(01)所示，为盐酸美金刚经成酯修饰得到的前药，与盐酸美金刚相比，该化合物溶解度显著降低，几乎不溶于水。通过药物在组织部位缓慢溶出，延缓药物进入血液循环的速率，在体内起到缓慢释放的效果，从而达到长效治疗的目的。[0005]发明内容[0006] 发明概述[0007] 本发明第一方面提供了一种((((1r,3R,5S,7r)‑3,5‑二甲基金刚烷‑1‑基)氨基甲酰)氧基)‑苯甲酸甲酯长效注射制剂，该制剂中((((1r,3R,5S,7r)‑3,5‑二甲基金刚烷‑1‑基)氨基甲酰)氧基)‑苯甲酸甲酯的浓度较高、粒径可控，可在有限的注射体积内，获得较高的给药剂量，达到长效释药的作用，该制剂可以是以混悬液的形式保存于预填充注射器中，也可以是以冻干粉的形式保存于西林瓶中，前者可以直接使用，后者以配套的无菌注射用水混合调配成混悬液使用，采取肌肉注射方式，相对于口服美金刚片剂，发明优势包括：[0008] (1)该混悬液中API(药物活性成分)以不溶性颗粒存在，溶解度低，药物注射后具有明显缓释效果，[0009] 可明显降低给药次数，延长药物作用时间，提高患者顺应性；[0010] (2)本制剂药物载药量较高，可获得至少2周或更长时间的给药剂量；[0011] (3)该混悬液中API粒度可控，具有良好的可注射性，有利于提高其生物利用度；[0012] (4)该混悬液经冻干后，具有良好的稳定性，利于储藏和运输。[0013] 本发明第二方面提供了一种第一方面所述((((1r,3R,5S,7r)‑3,5‑二甲基金刚烷‑1‑基)氨基甲酰)氧基)‑苯甲酸甲酯长效注射制剂的制备方法，该方法简单易行，稳定性好，安全性高，适于工业化生产，该方法还可增加冷冻干燥步骤，制备得((((1r,3R,5S,7r)‑3,5‑二甲基金刚烷‑1‑基)氨基甲酰)氧基)‑苯甲酸甲酯冻干制剂。[0014] 本发明第三方面提供了一种((((1r,3R,5S,7r)‑3,5‑二甲基金刚烷‑1‑基)氨基甲酰)氧基)‑苯甲酸甲酯长效注射制剂在制备用于治疗阿尔茨海默症药物中的用途。[0015] 术语定义[0016] 本发明意图涵盖所有的替代、修改和等同技术方案，它们均包括在如权利要求定义的本发明范围内。本领域技术人员应认识到，许多与本文所述类似或等同的方法和材料能够用于实践本发明。本发明绝不限于本文所述的方法和材料。在所结合的文献、专利和类似材料的一篇或多篇与本申请不同或相矛盾的情况下(包括但不限于所定义的术语、术语应用、所描述的技术等等)，以本申请为准。[0017] 应进一步认识到，本发明的某些特征，为清楚可见，在多个独立的实施方案中进行了描述，但也可以在单个实施例中以组合形式提供。反之，本发明的各种特征，为简洁起见，在单个实施方案中进行了描述，但也可以单独或以任意适合的子组合提供。[0018] 除非另外说明，本发明所使用的所有科技术语具有与本发明所属领域技术人员的通常理解相同的含义。本发明涉及的所有专利和公开出版物通过引用方式整体并入本发明。[0019] 术语“包含”或“包括”为开放式表达，即包括本发明所指明的内容，但并不排除其他方面的内容。[0020] 在本发明的上下文中，无论是否使用“大约”或“约”等字眼，所有在此公开了的数字均为近似值。每一个数字的数值有可能会出现10％以下的差异或者本领域人员认为的合理的差异，如1％、2％、3％、4％或5％的差异。[0021] 术语“D[4,3]”是指采用MalvernMastersizer3000激光粒度测定仪测定得到的体积加权平均值。[0022] 术语“Dv10”是指一个样品的累计粒度体积分布百分数达到10％时所对应的粒径，术语“Dv50”是指一个样品的累计粒度体积分布百分数达到50％时所对应的粒径，术语“Dv90”是指一个样品的累计粒度体积分布百分数达到90％时所对应的粒径。[0023] LC/MS/MS指液质联用。[0024] “持续释放”是指采用LC/MS/MS分析仪器检测样品，根据其检测限，能检测到((((1r,3R,5S,7r)‑3,5‑二甲基金刚烷‑1‑基)氨基甲酰)氧基)‑苯甲酸甲酯的血药浓度。[0025] TPGS是指聚乙二醇1000维生素E琥珀酸酯，EL35是指聚氧乙烯(35)蓖麻油。[0026] 浓度“mg/mL”指毫克/毫升，为重量/体积，所述体积为混悬液体积，包括冻干前的混悬液。[0027] μm指微米，μL指微升，L指升，mm指毫米，mL指毫升，nm指纳米，ng指纳克，kg指千克，min指分钟，d指天数，Hz指赫兹，g指克，qs.指加至，mbar指毫巴，V指伏特，℃指摄氏度。[0028] 发明详述[0029] 基于现有技术的不足，本发明经过深入考察和研究，制备了含((((1r,3R,5S,7r)‑3,5‑二甲基金刚烷‑1‑基)氨基甲酰)氧基)‑苯甲酸甲酯药物的长效注射剂，该制剂可以是混悬液的形式，也可以是冻干粉的形式，前者可以直接使用，后者以配套的无菌注射用水混合调配成混悬液使用，采取肌肉注射或者皮下注射方式，相对于口服美金刚片剂，本制剂载药量较高，注射后能够缓慢持续释放药物，可获得至少2周或更长时间的持续释放，可明显降低给药次数，避免峰谷波动，从而提高患者的治疗依从性和安全性；本发明得到的混悬液或者经冻干制剂，均具有良好的稳定性，利于储藏和运输；并且该混悬液中((((1r,3R,5S,7r)‑3,5‑二甲基金刚烷‑1‑基)氨基甲酰)氧基)‑苯甲酸甲酯粒度可控，具有良好的可注射性，有利于提高其生物利用度。[0030] 本发明提供一种((((1r,3R,5S,7r)‑3,5‑二甲基金刚烷‑1‑基)氨基甲酰)氧基)‑苯甲酸甲酯注射制剂，所述制剂载药量较高，其中((((1r,3R,5S,7r)‑3,5‑二甲基金刚烷‑1‑基)氨基甲酰)氧基)‑苯甲酸甲酯的浓度范围为不高于400.0mg/mL，优选为100.0mg/mL‑350.0mg/mL。在一些实施例中，所述((((1r,3R,5S,7r)‑3,5‑二甲基金刚烷‑1‑基)氨基甲酰)氧基)‑苯甲酸甲酯的浓度为50.0mg/mL‑100.0mg/mL；在一些实施例中，所述((((1r,3R,5S,7r)‑3,5‑二甲基金刚烷‑1‑基)氨基甲酰)氧基)‑苯甲酸甲酯的浓度为50.0mg/mL‑200.0mg/mL；在一些实施例中，所述((((1r,3R,5S,7r)‑3,5‑二甲基金刚烷‑1‑基)氨基甲酰)氧基)‑苯甲酸甲酯的浓度为50.0mg/mL‑350.0mg/mL；在一些实施例中，所述((((1r,3R,5S,7r)‑3,5‑二甲基金刚烷‑1‑基)氨基甲酰)氧基)‑苯甲酸甲酯的浓度为100.0mg/mL‑200.0mg/mL；在一些实施例中，所述((((1r,3R,5S,7r)‑3,5‑二甲基金刚烷‑1‑基)氨基甲酰)氧基)‑苯甲酸甲酯的浓度为200.0mg/mL‑350.0mg/mL；在一些实施例中，所述((((1r,3R,5S,7r)‑3,5‑二甲基金刚烷‑1‑基)氨基甲酰)氧基)‑苯甲酸甲酯的浓度为200.0mg/mL‑300.0mg/mL；在一些实施例中，所述((((1r,3R,5S,7r)‑3,5‑二甲基金刚烷‑1‑基)氨基甲酰)氧基)‑苯甲酸甲酯的浓度为250.0mg/mL‑300.0mg/mL；在一些实施例中，所述((((1r,3R,5S,7r)‑3,5‑二甲基金刚烷‑1‑基)氨基甲酰)氧基)‑苯甲酸甲酯的浓度为300.0mg/mL‑350.0mg/mL。在一些实施例中，所述((((1r,3R,5S,7r)‑3,5‑二甲基金刚烷‑1‑基)氨基甲酰)氧基)‑苯甲酸甲酯的浓度为50mg/mL，100.0mg/mL，200.0mg/mL，350.0mg/mL，或者250.0mg/mL。[0031] 所述((((1r,3R,5S,7r)‑3,5‑二甲基金刚烷‑1‑基)氨基甲酰)氧基)‑苯甲酸甲酯注射制剂，包括稳定剂。[0032] 所述稳定剂的浓度范围为2.0mg/mL‑60.0mg/mL，或者5.0mg/mL‑40.0mg/mL，或者0.5mg/mL‑20.0mg/mL。在一些实施例中，所述稳定剂的浓度范围为5.0mg/mL‑40.0mg/mL；在一些实施例中，所述稳定剂的浓度范围为0.5mg/mL‑20.0mg/mL；在一些实施例中，所述稳定剂的浓度范围为1.0mg/mL‑8.0mg/mL；在一些实施例中，所述稳定剂的浓度范围为5.0mg/mL‑8.0mg/mL；在一些实施例中，所述稳定剂的浓度范围为5.0mg/mL‑15.0mg/mL；在一些实施例中，所述稳定剂的浓度范围为5.0mg/mL‑20.0mg/mL；在一些实施例中，所述稳定剂的浓度范围为8.0mg/mL‑15.0mg/mL；在一些实施例中，所述稳定剂的浓度范围为8.0mg/mL‑20.0mg/mL；在一些实施例中，所述稳定剂的浓度范围为8.0mg/mL‑40.0mg/mL；在一些实施例中，所述稳定剂的浓度范围为15.0mg/mL‑20.0mg/mL；在一些实施例中，所述稳定剂的浓度范围为15.0mg/mL‑40.0mg/mL；在一些实施例中，所述稳定剂的浓度范围为20.0mg/mL‑40.0mg/mL。在一些实施例中，所述稳定剂的浓度为5.0mg/mL，8.0mg/mL，10.0mg/mL，15.0mg/mL，20.0mg/mL，或者40.0mg/mL。[0033] 所述稳定剂包含选自吐温20、吐温60、吐温80、司盘20、聚氧乙烯蓖麻油EL35、聚氧乙烯氢化蓖麻油RH40、卵磷脂、泊洛沙姆188、酸酯聚乙二醇‑15‑羟基硬脂酸酯、聚乙二醇中的至少一种。在一些实施例中，所述稳定剂为吐温20，吐温80，TPGS，EL35，或者吐温20和司盘20的组合。[0034] 在一些实施方式中，所述稳定剂为吐温20和司盘20的组合，所述吐温20与司盘20的浓度比例范围为1:1‑6:1。在一些实施例中，所述吐温20与司盘20的浓度比例为5:1。在一些实施例中，所述吐温20的浓度为5.0mg/mL、司盘20的浓度为1.0mg/mL；在一些实施例中，所述吐温20的浓度为10.0mg/mL、司盘20的浓度为2.0mg/mL；在一些实施例中，所述吐温20的浓度为20.0mg/mL、司盘20的浓度为4.0mg/mL；在一些实施例中，所述吐温20的浓度为40.0mg/mL、司盘20的浓度为8.0mg/mL。[0035] 在一些实施方式中，一种((((1r,3R,5S,7r)‑3,5‑二甲基金刚烷‑1‑基)氨基甲酰)氧基)‑苯甲酸甲酯注射制剂，包括稳定剂和助悬剂。[0036] 在一些实施方式中，一种((((1r,3R,5S,7r)‑3,5‑二甲基金刚烷‑1‑基)氨基甲酰)氧基)‑苯甲酸甲酯注射制剂，包括稳定剂，和/或助悬剂，和/或缓冲剂，和/或渗透压调节剂，和/或冻干保护剂，和/或pH调节剂。[0037] 在一些实施方式中，一种((((1r,3R,5S,7r)‑3,5‑二甲基金刚烷‑1‑基)氨基甲酰)氧基)‑苯甲酸甲酯注射制剂，包括稳定剂、助悬剂、缓冲剂和渗透压调节剂。[0038] 在一些实施方式中，一种((((1r,3R,5S,7r)‑3,5‑二甲基金刚烷‑1‑基)氨基甲酰)氧基)‑苯甲酸甲酯注射制剂，包括稳定剂、助悬剂、缓冲剂、渗透压调节剂和冻干保护剂。[0039] 在一些实施方式中，一种((((1r,3R,5S,7r)‑3,5‑二甲基金刚烷‑1‑基)氨基甲酰)氧基)‑苯甲酸甲酯注射制剂，包括稳定剂、助悬剂、缓冲剂和pH调节剂。[0040] 在一些实施方式中，一种((((1r,3R,5S,7r)‑3,5‑二甲基金刚烷‑1‑基)氨基甲酰)氧基)‑苯甲酸甲酯注射制剂，包括稳定剂、缓冲剂和pH调节剂。[0041] 在一些实施方式中，一种((((1r,3R,5S,7r)‑3,5‑二甲基金刚烷‑1‑基)氨基甲酰)氧基)‑苯甲酸甲酯注射制剂，包括稳定剂、助悬剂和pH调节剂。[0042] 在一些实施方式中，一种((((1r,3R,5S,7r)‑3,5‑二甲基金刚烷‑1‑基)氨基甲酰)氧基)‑苯甲酸甲酯注射制剂，包括稳定剂、缓冲剂。[0043] 在一些实施方式中，一种((((1r,3R,5S,7r)‑3,5‑二甲基金刚烷‑1‑基)氨基甲酰)氧基)‑苯甲酸甲酯注射制剂，包括稳定剂、pH调节剂。[0044] 在一些实施方式中，一种((((1r,3R,5S,7r)‑3,5‑二甲基金刚烷‑1‑基)氨基甲酰)氧基)‑苯甲酸甲酯注射制剂，包括稳定剂、助悬剂、缓冲剂。[0045] 在一些实施方式中，一种((((1r,3R,5S,7r)‑3,5‑二甲基金刚烷‑1‑基)氨基甲酰)氧基)‑苯甲酸甲酯注射制剂，包括稳定剂和渗透压调节剂。[0046] 在一些实施方式中，一种((((1r,3R,5S,7r)‑3,5‑二甲基金刚烷‑1‑基)氨基甲酰)氧基)‑苯甲酸甲酯注射制剂，包括稳定剂、助悬剂和渗透压调节剂。[0047] 在一些实施方式中，一种((((1r,3R,5S,7r)‑3,5‑二甲基金刚烷‑1‑基)氨基甲酰)氧基)‑苯甲酸甲酯注射制剂，包括稳定剂、助悬剂和冻干保护剂。[0048] 所述助悬剂的浓度范围为5.0mg/mL‑100.0mg/mL，或者10.0mg/mL‑70.0mg/mL。在一些实施例中，所述助悬剂的浓度范围为10.0mg/mL‑20.0mg/mL；在一些实施例中，所述助悬剂的浓度范围为10.0mg/mL‑50.0mg/mL；在一些实施例中，所述助悬剂的浓度范围为20.0mg/mL‑50.0mg/mL；在一些实施例中，所述助悬剂的浓度范围为20.0mg/mL‑70.0mg/mL；在一些实施例中，所述助悬剂的浓度范围为50.0mg/mL‑70.0mg/mL；在一些实施例中，所述助悬剂的浓度范围为50.0mg/mL‑100.0mg/mL；在一些实施例中，所述助悬剂的浓度范围为70.0mg/mL‑100.0mg/mL。在一些实施例中，所述助悬剂的浓度为10.0mg/mL，20.0mg/mL，50.0mg/mL，或者70.0mg/mL。[0049] 所述助悬剂包含选自羧甲基纤维素钠、葡聚糖、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、羟丙甲纤维素、甲基纤维素、阿拉伯胶中的至少一种。在一些实施例中，所述助悬剂为羧甲基纤维素钠。在一些实施例中，所述助悬剂为葡聚糖。[0050] 所述缓冲剂包含选自无水磷酸二氢钠、无水磷酸氢二钠、乙酸、柠檬酸、柠檬酸钠、琥珀酸、己二酸、酒石酸、抗坏血酸、苯甲酸、苹果酸中的至少一种。在一些示例中，所述缓冲剂为无水磷酸二氢钠。在一些示例中，所述缓冲剂为无水磷酸氢二钠。在一些示例中，所述缓冲剂为无水磷酸二氢钠/无水磷酸氢二钠。[0051] 所述渗透压调节剂包含选自氯化钠、葡萄糖、甘油、磷酸盐、枸橼酸盐的至少一种。在一些示例中，所述渗透压调节剂为氯化钠。在一些示例中，所述渗透压调节剂为葡萄糖。所述渗透压调节剂的浓度范围为6.5mg/ml‑15mg/ml，或者6.5mg/ml‑9.0mg/ml。在一些示例中，所述渗透压调节剂的浓度为6.5mg/ml。[0052] 所述pH调节剂选自酸性pH调节剂或者碱性pH调节剂，所述酸性pH调节剂包含选自盐酸、乙酸、磷酸中的至少一种，所述碱性pH调节剂包含选自氢氧化钠、磷酸氢钠、碳酸钙、氢氧化镁的至少一种。在一些实施例中，所述pH调节剂为氢氧化钠。在一些实施例中，所述pH调节剂为盐酸。[0053] 在一些实施方式中，一种((((1r,3R,5S,7r)‑3,5‑二甲基金刚烷‑1‑基)氨基甲酰)氧基)‑苯甲酸甲酯注射制剂，包括：[0054] (a)((((1r,3R,5S,7r)‑3,5‑二甲基金刚烷‑1‑基)氨基甲酰)氧基)‑苯甲酸甲酯，浓度范围为100.0mg/mL‑350.0mg/mL，[0055] (b)稳定剂，选自吐温80或者吐温20，[0056] 并任选地包含pH调节剂氢氧化钠。[0057] 在一些实施方式中，一种((((1r,3R,5S,7r)‑3,5‑二甲基金刚烷‑1‑基)氨基甲酰)氧基)‑苯甲酸甲酯注射制剂，包括：[0058] (a)((((1r,3R,5S,7r)‑3,5‑二甲基金刚烷‑1‑基)氨基甲酰)氧基)‑苯甲酸甲酯，浓度范围为100.0mg/mL‑350.0mg/mL，[0059] (b)稳定剂，选自吐温80或者吐温20，[0060] (c)助悬剂，选自羧甲基纤维素钠或者葡聚糖，[0061] 并任选地包含pH调节剂氢氧化钠。[0062] 在一些实施方式中，一种((((1r,3R,5S,7r)‑3,5‑二甲基金刚烷‑1‑基)氨基甲酰)氧基)‑苯甲酸甲酯注射制剂，包括：[0063] (a)((((1r,3R,5S,7r)‑3,5‑二甲基金刚烷‑1‑基)氨基甲酰)氧基)‑苯甲酸甲酯，浓度范围为100.0mg/mL‑350.0mg/mL，[0064] (b)稳定剂，选自吐温80或者吐温20，[0065] (c)助悬剂，选自羧甲基纤维素钠或者葡聚糖，[0066] (d)缓冲剂，选自无水磷酸二氢钠/无水磷酸氢二钠，[0067] 并任选地包含pH调节剂氢氧化钠。[0068] 在一些实施方式中，一种((((1r,3R,5S,7r)‑3,5‑二甲基金刚烷‑1‑基)氨基甲酰)氧基)‑苯甲酸甲酯注射制剂，包括：[0069] (a)((((1r,3R,5S,7r)‑3,5‑二甲基金刚烷‑1‑基)氨基甲酰)氧基)‑苯甲酸甲酯，浓度范围为100.0mg/mL‑350.0mg/mL，[0070] (b)稳定剂，选自吐温80或者吐温20，[0071] (c)助悬剂，选自羧甲基纤维素钠或者葡聚糖，[0072] (d)缓冲剂，选自无水磷酸二氢钠/无水磷酸氢二钠，[0073] (e)渗透压调节剂，选自氯化钠或者葡萄糖，[0074] 并任选地包含pH调节剂氢氧化钠。[0075] 在一些实施方式中，一种((((1r,3R,5S,7r)‑3,5‑二甲基金刚烷‑1‑基)氨基甲酰)氧基)‑苯甲酸甲酯注射制剂，包括：[0076] (a)((((1r,3R,5S,7r)‑3,5‑二甲基金刚烷‑1‑基)氨基甲酰)氧基)‑苯甲酸甲酯，浓度范围为100.0mg/mL‑350.0mg/mL，[0077] (b)稳定剂，选自吐温80或者吐温20和司盘20的组合，[0078] (c)助悬剂，选自羧甲基纤维素钠或者葡聚糖，[0079] 任选的，(d)缓冲剂，选自无水磷酸二氢钠/无水磷酸氢二钠，[0080] 任选的，(e)渗透压调节剂，选自氯化钠或者葡萄糖，[0081] 并任选地包含pH调节剂氢氧化钠。[0082] 在一些实施方式中，一种((((1r,3R,5S,7r)‑3,5‑二甲基金刚烷‑1‑基)氨基甲酰)氧基)‑苯甲酸甲酯注射制剂，包括：[0083] (a)((((1r,3R,5S,7r)‑3,5‑二甲基金刚烷‑1‑基)氨基甲酰)氧基)‑苯甲酸甲酯，浓度范围为100.0mg/mL‑350.0mg/mL，[0084] (b)吐温80，浓度范围为2.0mg/mL‑60.0mg/mL，和/或[0085] (c)葡聚糖，浓度范围为5.0mg/mL‑100.0mg/mL，和/或[0086] (d)无水磷酸二氢钠/无水磷酸氢二钠，和/或[0087] (e)氯化钠，浓度范围为6.5mg/ml‑9.0mg/ml，[0088] 并任选地包含pH调节剂氢氧化钠。[0089] 在一些实施方式中，一种((((1r,3R,5S,7r)‑3,5‑二甲基金刚烷‑1‑基)氨基甲酰)氧基)‑苯甲酸甲酯注射制剂，包括：[0090] (a)((((1r,3R,5S,7r)‑3,5‑二甲基金刚烷‑1‑基)氨基甲酰)氧基)‑苯甲酸甲酯，浓度范围为100.0mg/mL‑350.0mg/mL，[0091] (b)吐温80，浓度范围为5.0mg/mL‑40.0mg/mL，和/或[0092] (c)葡聚糖，浓度范围为10.0mg/mL‑70.0mg/mL，和/或[0093] (d)无水磷酸二氢钠/无水磷酸氢二钠，和/或[0094] (e)氯化钠，浓度范围为6.5mg/ml‑9.0mg/ml，[0095] 并任选地包含pH调节剂氢氧化钠。[0096] 在一些实施方式中，一种((((1r,3R,5S,7r)‑3,5‑二甲基金刚烷‑1‑基)氨基甲酰)氧基)‑苯甲酸甲酯注射制剂，包括：[0097] (a)((((1r,3R,5S,7r)‑3,5‑二甲基金刚烷‑1‑基)氨基甲酰)氧基)‑苯甲酸甲酯，浓度范围为100.0mg/mL‑350.0mg/mL，[0098] (b)吐温20和司盘20的组合，浓度范围为5.0mg/mL‑40.0mg/mL，和/或[0099] (c)葡聚糖，浓度范围为10.0mg/mL‑70.0mg/mL，和/或[0100] (d)无水磷酸二氢钠/无水磷酸氢二钠，和/或[0101] (e)氯化钠，浓度范围为6.5mg/ml‑9.0mg/ml，[0102] 并任选地包含pH调节剂氢氧化钠。[0103] 在一些实施方式中，一种((((1r,3R,5S,7r)‑3,5‑二甲基金刚烷‑1‑基)氨基甲酰)氧基)‑苯甲酸甲酯注射制剂，包括：[0104] (a)((((1r,3R,5S,7r)‑3,5‑二甲基金刚烷‑1‑基)氨基甲酰)氧基)‑苯甲酸甲酯，浓度范围为100.0mg/mL‑200.0mg/mL，[0105] (b)吐温80，浓度范围为5.0mg/mL‑20.0mg/mL，和/或[0106] (c)葡聚糖，浓度范围为10.0mg/mL‑20.0mg/mL，和/或[0107] (d)无水磷酸二氢钠/无水磷酸氢二钠，和/或[0108] (e)氯化钠，浓度范围为6.5mg/ml‑9.0mg/ml，[0109] 并任选地包含pH调节剂氢氧化钠。[0110] 在一些实施方式中，一种((((1r,3R,5S,7r)‑3,5‑二甲基金刚烷‑1‑基)氨基甲酰)氧基)‑苯甲酸甲酯注射制剂，包括：[0111] (a)((((1r,3R,5S,7r)‑3,5‑二甲基金刚烷‑1‑基)氨基甲酰)氧基)‑苯甲酸甲酯，浓度范围为100.0mg/mL‑200.0mg/mL，[0112] (b)吐温20和司盘20的组合，浓度范围为5.0mg/mL‑20.0mg/mL，和/或[0113] (c)葡聚糖，浓度范围为10.0mg/mL‑20.0mg/mL，和/或[0114] (d)无水磷酸二氢钠/无水磷酸氢二钠，和/或[0115] (e)氯化钠，浓度范围为6.5mg/ml‑9.0mg/ml，[0116] 并任选地包含pH调节剂氢氧化钠。[0117] 在一些实施方式中，一种((((1r,3R,5S,7r)‑3,5‑二甲基金刚烷‑1‑基)氨基甲酰)氧基)‑苯甲酸甲酯注射制剂，包括：[0118] (a)((((1r,3R,5S,7r)‑3,5‑二甲基金刚烷‑1‑基)氨基甲酰)氧基)‑苯甲酸甲酯，浓度为50.0mg/mL，[0119] (b)吐温80，浓度范围为5.0mg/mL，[0120] (c)葡聚糖，浓度范围为10.0mg/mL。[0121] 在一些实施方式中，一种((((1r,3R,5S,7r)‑3,5‑二甲基金刚烷‑1‑基)氨基甲酰)氧基)‑苯甲酸甲酯注射制剂，包括：[0122] (a)((((1r,3R,5S,7r)‑3,5‑二甲基金刚烷‑1‑基)氨基甲酰)氧基)‑苯甲酸甲酯，浓度为100.0mg/mL，[0123] (b)吐温80，浓度为8.0mg/mL，[0124] (c)葡聚糖，浓度为10.0mg/mL。[0125] 在一些实施方式中，一种((((1r,3R,5S,7r)‑3,5‑二甲基金刚烷‑1‑基)氨基甲酰)氧基)‑苯甲酸甲酯注射制剂，包括：[0126] (a)((((1r,3R,5S,7r)‑3,5‑二甲基金刚烷‑1‑基)氨基甲酰)氧基)‑苯甲酸甲酯，浓度为200.0mg/mL，[0127] (b)吐温80，浓度为15.0mg/mL，[0128] (c)葡聚糖，浓度为10.0mg/mL。[0129] 在一些实施方式中，一种((((1r,3R,5S,7r)‑3,5‑二甲基金刚烷‑1‑基)氨基甲酰)氧基)‑苯甲酸甲酯注射制剂，包括：[0130] (a)((((1r,3R,5S,7r)‑3,5‑二甲基金刚烷‑1‑基)氨基甲酰)氧基)‑苯甲酸甲酯，浓度为100.0mg/mL，[0131] (b)吐温20和司盘20的组合，浓度为9.5mg/mL，[0132] (c)葡聚糖，浓度为10.0mg/mL。[0133] 在一些实施方式中，一种((((1r,3R,5S,7r)‑3,5‑二甲基金刚烷‑1‑基)氨基甲酰)氧基)‑苯甲酸甲酯注射制剂，包括：[0134] (a)((((1r,3R,5S,7r)‑3,5‑二甲基金刚烷‑1‑基)氨基甲酰)氧基)‑苯甲酸甲酯，浓度为100.0mg/mL，[0135] (b)吐温20和司盘20的组合，浓度为12.0mg/mL，[0136] (c)葡聚糖，浓度为20.0mg/mL。[0137] 所述的((((1r,3R,5S,7r)‑3,5‑二甲基金刚烷‑1‑基)氨基甲酰)氧基)‑苯甲酸甲酯注射制剂，其中所述的((((1r,3R,5S,7r)‑3,5‑二甲基金刚烷‑1‑基)氨基甲酰)氧基)‑苯甲酸甲酯的D[4,3]范围为0.05μm‑20.0μm，或者0.1μm‑15.0μm，或者1.0μm‑10.0μm，或者1.0μm‑5.0μm。在一些实施例中，所述的((((1r,3R,5S,7r)‑3,5‑二甲基金刚烷‑1‑基)氨基甲酰)氧基)‑苯甲酸甲酯的D[4,3]范围为0.5μm‑15.0μm；在一些实施例中，所述的((((1r,3R,5S,7r)‑3,5‑二甲基金刚烷‑1‑基)氨基甲酰)氧基)‑苯甲酸甲酯的D[4,3]范围为0.1μm‑10.0μm；在一些实施例中，所述的((((1r,3R,5S,7r)‑3,5‑二甲基金刚烷‑1‑基)氨基甲酰)氧基)‑苯甲酸甲酯的D[4,3]范围为10.0μm‑15.0μm；在一些实施例中，所述的((((1r,3R,5S,7r)‑3,5‑二甲基金刚烷‑1‑基)氨基甲酰)氧基)‑苯甲酸甲酯的D[4,3]范围为15.0μm‑20.0μm。在一些实施方式中，其中所述的((((1r,3R,5S,7r)‑3,5‑二甲基金刚烷‑1‑基)氨基甲酰)氧基)‑苯甲酸甲酯的D[4,3]范围为1.0μm‑10.0μm。[0138] 本发明所述的((((1r,3R,5S,7r)‑3,5‑二甲基金刚烷‑1‑基)氨基甲酰)氧基)‑苯甲酸甲酯注射制剂，其在注射后，在至少2周的时间期间持续释放((((1r,3R,5S,7r)‑3,5‑二甲基金刚烷‑1‑基)氨基甲酰)氧基)‑苯甲酸甲酯。[0139] 本发明所述的((((1r,3R,5S,7r)‑3,5‑二甲基金刚烷‑1‑基)氨基甲酰)氧基)‑苯甲酸甲酯注射制剂，可为混悬液形式，存在于混悬液中的((((1r,3R,5S,7r)‑3,5‑二甲基金刚烷‑1‑基)氨基甲酰)氧基)‑苯甲酸甲酯的D[4,3]范围为0.05μm‑20.0μm，所述制剂在至少2周的时间，多达4周的时间或者更长时间例如多达6周的时间期间持续释放((((1r,3R,5S,7r)‑3,5‑二甲基金刚烷‑1‑基)氨基甲酰)氧基)‑苯甲酸甲酯。[0140] 本发明所述的((((1r,3R,5S,7r)‑3,5‑二甲基金刚烷‑1‑基)氨基甲酰)氧基)‑苯甲酸甲酯注射制剂，可为混悬液形式，存在于混悬液中的((((1r,3R,5S,7r)‑3,5‑二甲基金刚烷‑1‑基)氨基甲酰)氧基)‑苯甲酸甲酯的浓度范围为100.0mg/mL‑350.0mg/mL，所述制剂在至少2周的时间，多达4周的时间或者更长时间例如多达6周的时间期间持续释放((((1r,3R,5S,7r)‑3,5‑二甲基金刚烷‑1‑基)氨基甲酰)氧基)‑苯甲酸甲酯。[0141] 本发明所述的((((1r,3R,5S,7r)‑3,5‑二甲基金刚烷‑1‑基)氨基甲酰)氧基)‑苯甲酸甲酯注射制剂，可为即用型液体注射剂或冻干制剂。在一些实施例中为即用型液体注射剂，在一些实施例中为冻干粉针剂。[0142] 在一些实施方式中，所述的((((1r,3R,5S,7r)‑3,5‑二甲基金刚烷‑1‑基)氨基甲酰)氧基)‑苯甲酸甲酯注射制剂为冻干制剂，所述冻干制剂是饼块的形式。[0143] 在一些实施方式中，所述((((1r,3R,5S,7r)‑3,5‑二甲基金刚烷‑1‑基)氨基甲酰)氧基)‑苯甲酸甲酯冻干制剂的pH值范围为6.0‑9.0，或者6.5‑8.0，或者7.0‑8.0，或者6.0‑7.0。在一些实施例中，所述((((1r,3R,5S,7r)‑3,5‑二甲基金刚烷‑1‑基)氨基甲酰)氧基)‑苯甲酸甲酯冻干制剂的pH值范围为7.0‑8.0。[0144] 本发明所述的((((1r,3R,5S,7r)‑3,5‑二甲基金刚烷‑1‑基)氨基甲酰)氧基)‑苯甲酸甲酯注射制剂，包括冻干保护剂。[0145] 所述冻干保护剂包含选自乳糖、葡聚糖、蔗糖、海藻糖、甘露醇、山梨醇、甘氨酸的至少一种。在一些示例中，所述冻干保护剂为乳糖。在一些示例中，所述冻干保护剂为甘露醇。在一些示例中，所述冻干保护剂为葡聚糖。[0146] 所述冻干保护剂的浓度范围为50.0mg/mL‑150.0mg/mL，或者60.0mg/mL‑120.0mg/mL。在一些实施例中，所述冻干保护剂的浓度范围为50.0mg/mL‑80.0mg/mL；在一些实施例中，所述冻干保护剂的浓度范围为50.0mg/mL‑100.0mg/mL；在一些实施例中，所述冻干保护剂的浓度范围为60.0mg/mL‑80.0mg/mL；在一些实施例中，所述冻干保护剂的浓度范围为60.0mg/mL‑100.0mg/mL；在一些实施例中，所述冻干保护剂的浓度范围为60.0mg/mL‑150.0mg/mL；在一些实施例中，所述冻干保护剂的浓度范围为80.0mg/mL‑100.0mg/mL；在一些实施例中，所述冻干保护剂的浓度范围为80.0mg/mL‑120.0mg/mL；在一些实施例中，所述冻干保护剂的浓度范围为80.0mg/mL‑150.0mg/mL；在一些实施例中，所述冻干保护剂的浓度范围为120.0mg/mL‑150.0mg/mL。在一些示例中，所述冻干保护剂的浓度为50.0mg/mL，60.0mg/mL，80.0mg/mL，100.0mg/mL，120.0mg/mL。[0147] 在一些实施方式中，一种((((1r,3R,5S,7r)‑3,5‑二甲基金刚烷‑1‑基)氨基甲酰)氧基)‑苯甲酸甲酯注射制剂，包括：[0148] (a)((((1r,3R,5S,7r)‑3,5‑二甲基金刚烷‑1‑基)氨基甲酰)氧基)‑苯甲酸甲酯，浓度范围为100.0mg/mL‑350.0mg/mL，[0149] (b)稳定剂，选自吐温80或者吐温20，[0150] (c)助悬剂，选自羧甲基纤维素钠或者葡聚糖，[0151] (d)冻干保护剂，选自甘露醇或者乳糖。[0152] 在一些实施方式中，一种((((1r,3R,5S,7r)‑3,5‑二甲基金刚烷‑1‑基)氨基甲酰)氧基)‑苯甲酸甲酯注射制剂，包括：[0153] (a)((((1r,3R,5S,7r)‑3,5‑二甲基金刚烷‑1‑基)氨基甲酰)氧基)‑苯甲酸甲酯，浓度范围为100.0mg/mL‑350.0mg/mL，[0154] (b)吐温80，浓度范围为5.0mg/mL‑40.0mg/mL，和/或[0155] (c)葡聚糖，浓度范围为10.0mg/mL‑70.0mg/mL，和/或[0156] (d)无水磷酸二氢钠/无水磷酸氢二钠，和/或[0157] (e)氯化钠，浓度范围为大于6.5mg/mL，和/或[0158] (f)甘露醇，浓度范围为60.0mg/mL‑100.0mg/mL，和/或[0159] 并任选地包含pH调节剂氢氧化钠。[0160] 在一些实施方式中，一种((((1r,3R,5S,7r)‑3,5‑二甲基金刚烷‑1‑基)氨基甲酰)氧基)‑苯甲酸甲酯注射制剂，包括：[0161] (a)((((1r,3R,5S,7r)‑3,5‑二甲基金刚烷‑1‑基)氨基甲酰)氧基)‑苯甲酸甲酯，浓度为100.0mg/mL，[0162] (b)吐温80，浓度为8.0mg/mL，[0163] (c)葡聚糖，浓度为10.0mg/mL，[0164] (d)甘露醇，浓度为50.0mg/mL。[0165] 在一些实施方式中，一种((((1r,3R,5S,7r)‑3,5‑二甲基金刚烷‑1‑基)氨基甲酰)氧基)‑苯甲酸甲酯注射制剂，包括：[0166] (a)((((1r,3R,5S,7r)‑3,5‑二甲基金刚烷‑1‑基)氨基甲酰)氧基)‑苯甲酸甲酯，浓度为200.0mg/mL，[0167] (b)吐温80，浓度为15.0mg/mL，[0168] (c)葡聚糖，浓度为10.0mg/mL。[0169] (d)甘露醇，浓度为50.0mg/mL。[0170] 所述的((((1r,3R,5S,7r)‑3,5‑二甲基金刚烷‑1‑基)氨基甲酰)氧基)‑苯甲酸甲酯冻干制剂，在与水混合后，形成混悬液形式的注射剂，其中，存在于混悬液中的((((1r,3R,5S,7r)‑3,5‑二甲基金刚烷‑1‑基)氨基甲酰)氧基)‑苯甲酸甲酯的D[4,3]范围为0.05μm‑20.0μm，所述制剂注射后，在至少2周的时间，多达4周的时间或者更长时间例如多达6周的时间期间持续释放((((1r,3R,5S,7r)‑3,5‑二甲基金刚烷‑1‑基)氨基甲酰)氧基)‑苯甲酸甲酯。[0171] 所述的((((1r,3R,5S,7r)‑3,5‑二甲基金刚烷‑1‑基)氨基甲酰)氧基)‑苯甲酸甲酯冻干制剂，在与水混合后，形成混悬液形式的注射剂，其中，存在于混悬液中的((((1r,3R,5S,7r)‑3,5‑二甲基金刚烷‑1‑基)氨基甲酰)氧基)‑苯甲酸甲酯的浓度范围为100.0mg/mL‑350.0mg/mL，所述制剂注射后，在至少2周的时间，多达4周的时间或者更长时间例如多达6周的时间期间持续释放((((1r,3R,5S,7r)‑3,5‑二甲基金刚烷‑1‑基)氨基甲酰)氧基)‑苯甲酸甲酯。[0172] 另一方面，本发明提供一种制备上述任一((((1r,3R,5S,7r)‑3,5‑二甲基金刚烷‑1‑基)氨基甲酰)氧基)‑苯甲酸甲酯注射制剂的方法。一种制备((((1r,3R,5S,7r)‑3,5‑二甲基金刚烷‑1‑基)氨基甲酰)氧基)‑苯甲酸甲酯注射制剂的方法，包括下列步骤：[0173] (a)将稳定剂、助悬剂，任选地，和缓冲剂、渗透压调节剂溶解于水中，[0174] (b)加入((((1r,3R,5S,7r)‑3,5‑二甲基金刚烷‑1‑基)氨基甲酰)氧基)‑苯甲酸甲酯，得混悬液，任选地，用pH调节剂调节pH值为6.0至7.0，定容，[0175] (c)将上述混悬液用球磨机研磨，得最终混悬液。[0176] 在一些实施例中，一种制备((((1r,3R,5S,7r)‑3,5‑二甲基金刚烷‑1‑基)氨基甲酰)氧基)‑苯甲酸甲酯注射制剂的方法，包括下列步骤：[0177] (a)将吐温80、无水磷酸二氢钠/无水磷酸氢二钠溶解于水中，[0178] (b)加入处方量的葡聚糖至上述溶液中，搅拌至完全溶解，[0179] (c)加入((((1r,3R,5S,7r)‑3,5‑二甲基金刚烷‑1‑基)氨基甲酰)氧基)‑苯甲酸甲酯，得混悬液，用氢氧化钠调节pH值为6.0至7.0，定容，[0180] (d)将上述混悬液用行星式球磨机研磨，得最终混悬液。[0181] 本发明所述的一种制备((((1r,3R,5S,7r)‑3,5‑二甲基金刚烷‑1‑基)氨基甲酰)氧基)‑苯甲酸甲酯注射制剂的方法，采用湿磨技术，研磨珠材质为相容性良好的氧化锆。[0182] 一种制备((((1r,3R,5S,7r)‑3,5‑二甲基金刚烷‑1‑基)氨基甲酰)氧基)‑苯甲酸甲酯注射制剂的方法，还可包括制备成冻干制剂的步骤，所述制备成冻干制剂的步骤包括：将所述最终混悬液冷冻干燥。在一些实施例中，所述冷冻干燥包括通过冷却所述最终混悬液至‑30℃以下，并在低于0℃干燥所述冷却的最终混悬液。在一些实施例中，所述最终混悬液冷冻干燥是以三个阶段实施的：[0183] (l)预冻阶段，包括在‑45℃冷却最终混悬液，[0184] (2)初步干燥阶段，在低于0℃干燥冷却的最终混悬液，和[0185] (3)二次干燥阶段，在高于0℃干燥冷却的最终混悬液，从而得到((((1r,3R,5S,7r)‑3,5‑二甲基金刚烷‑1‑基)氨基甲酰)氧基)‑苯甲酸甲酯冻干制剂。[0186] 本发明还提供了前述的((((1r,3R,5S,7r)‑3,5‑二甲基金刚烷‑1‑基)氨基甲酰)氧基)‑苯甲酸甲酯注射制剂在制备用于治疗阿尔茨海默症药物中的用途。[0187] 一种((((1r,3R,5S,7r)‑3,5‑二甲基金刚烷‑1‑基)氨基甲酰)氧基)‑苯甲酸甲酯注射制剂在制备用于治疗阿尔茨海默症药物中的用途，所述药物可经肌肉内注射或者皮下注射。附图说明[0188] 图1描述在大鼠体中注射本发明实施例10制剂(实施例10中的01、02、03号处方)后，((((1r,3R,5S,7r)‑3,5‑二甲基金刚烷‑1‑基)氨基甲酰)氧基)‑苯甲酸甲酯的平均血浆浓度与时间关系的图。具体实施方式[0189] 实施例1：不同浓度((((1R,3R,5S,7R)‑3,5‑二甲基金刚烷‑1‑基)氨基甲酰)氧基)‑苯甲酸甲酯混悬液制备[0190] 处方表：[0191][0192] 制备过程：[0193] (1)将吐温80溶解于约60％配制总量的纯化水中；[0194] (2)加入处方量的无水磷酸氢二钠、无水磷酸二氢钠、氯化钠、甘露醇、葡聚糖，搅拌至完全溶解；[0195] (3)在搅拌条件下，缓慢加入处方量的((((1R,3R,5S,7R)‑3,5‑二甲基金刚烷‑1‑基)氨基甲酰)氧基)‑苯甲酸甲酯，得((((1R,3R,5S,7R)‑3,5‑二甲基金刚烷‑1‑基)氨基甲酰)氧基)‑苯甲酸甲酯混悬液，用氢氧化钠调节pH值为7.0至8.0，进行定容；[0196] (4)将上述混悬液进行研磨，采用MalvernMastersizer3000粒度测定仪测定研磨后混悬液粒度分布，检测含量和有关物质，并放置加速条件，考察稳定性。[0197] 实验结果：05样品研磨之后，较粘稠，且有大量的气泡，不能形成流动的混悬液，不具备可注射性，故该处方不进行下一步研究。其余处方样品见表1‑1和表1‑2。[0198] 表1‑1研磨后各批次混悬液中((((1R,3R,5S,7R)‑3,5‑二甲基金刚烷‑1‑基)氨基甲酰)氧基)‑苯甲酸甲酯颗粒粒度(单位：μm)[0199][0200] ((((1R,3R,5S,7R)‑3,5‑二甲基金刚烷‑1‑基)氨基甲酰)氧基)‑苯甲酸甲酯混悬液粒度检测仪器参数(实施例通用)：[0201][0202] 根据实验结果可知，浓度为50mg/mL至350mg/mL的混悬液，研磨后可获得D[4,3]在1.0‑10.0微米之间，该混悬液可注射性良好。[0203] 表1‑2混悬液40℃稳定性考察[0204][0205][0206] 根据实验结果可知，浓度为50mg/mL至350mg/mL的混悬液，研磨后均未引入工艺杂质；且加速条件放置30天后，含量及有关物质未有明显变化。[0207] ((((1R,3R,5S,7R)‑3,5‑二甲基金刚烷‑1‑基)氨基甲酰)氧基)‑苯甲酸甲酯含量和有关物质方法(实施例通用)[0208] 色谱条件：[0209][0210] 含量/有关物质梯度洗脱条件如下，运行时间为70min，进样量为20μl。[0211]时间(min) 流动相A(％) 流动相B(％)0 70 3010 5 9520 5 9520.1 70 3025 70 30[0212] 实施例2：不同处方((((1R,3R,5S,7R)‑3,5‑二甲基金刚烷‑1‑基)氨基甲酰)氧基)‑苯甲酸甲酯混悬液制备[0213] 处方表[0214][0215][0216] 制备过程：[0217] (1)分别将吐温80、吐温20和司盘20溶解分散于约60％配制总量的纯化水中；[0218] (2)加入处方量的无水磷酸氢二钠、无水磷酸二氢钠、氯化钠、甘露醇、葡聚糖，搅拌至完全溶解；[0219] (3)在搅拌条件下，缓慢加入处方量的((((1R,3R,5S,7R)‑3,5‑二甲基金刚烷‑1‑基)氨基甲酰)氧基)‑苯甲酸甲酯，得((((1R,3R,5S,7R)‑3,5‑二甲基金刚烷‑1‑基)氨基甲酰)氧基)‑苯甲酸甲酯混悬液，用氢氧化钠调节pH值为7.0至8.0，进行定容；[0220] (4)将上述混悬液进行研磨后，采用MalvernMastersizer3000粒度测定仪测定研磨后混悬液粒度分布，检测含量和有关物质，并放置加速条件，考察稳定性。[0221] 实验结果，见表2‑1和表2‑2。[0222] 表2‑1研磨后各批次混悬液中((((1R,3R,5S,7R)‑3,5‑二甲基金刚烷‑1‑基)氨基甲酰)氧基)‑苯甲酸甲酯颗粒粒度(单位：μm)[0223][0224] 根据实验结果可知，浓度为100mg/mL的混悬液，研磨后不同处方(稳定剂)样品，均可获得D[4,3]在1.0‑10.0微米之间的混悬液，该混悬液可注射性良好。[0225] 表2‑2混悬液40℃稳定性考察[0226][0227] 根据实验结果可知，以吐温80、吐温20/司盘20为稳定剂，浓度为100mg/mL的混悬液，研磨后混悬液含量稳定，且均未引入工艺杂质，加速条件放置30天后，未有明显变化。[0228] 实施例3：不同处方((((1R,3R,5S,7R)‑3,5‑二甲基金刚烷‑1‑基)氨基甲酰)氧基)‑苯甲酸甲酯冻干粉制备[0229] 处方表[0230][0231] 制备过程：[0232] (1)分别将吐温80、吐温20和司盘20溶解分散于约60％配制总量的纯化水中；[0233] (2)加入处方量的无水磷酸氢二钠、无水磷酸二氢钠、氯化钠、甘露醇、葡聚糖，搅拌至完全溶解；[0234] (3)在搅拌条件下，缓慢加入处方量的((((1R,3R,5S,7R)‑3,5‑二甲基金刚烷‑1‑基)氨基甲酰)氧基)‑苯甲酸甲酯，得((((1R,3R,5S,7R)‑3,5‑二甲基金刚烷‑1‑基)氨基甲酰)氧基)‑苯甲酸甲酯混悬液，用氢氧化钠调节pH值为7.0至8.0，进行定容；[0235] (4)将上述混悬液进行研磨后，采用MalvernMastersizer3000粒度测定仪测定研磨后混悬液粒度分布；[0236] (5)将研磨后的混悬液灌装于7ml西林瓶中，灌装量为4ml，进行冷冻干燥，测定冻干后粒径、含量、有关物质，放置加速条件，考察稳定性，冻干工艺如表3‑1：[0237] 表3‑1冻干工艺[0238][0239] 实验结果，见表3‑2和表3‑3。[0240] 表3‑2冻干后各批次((((1R,3R,5S,7R)‑3,5‑二甲基金刚烷‑1‑基)氨基甲酰)氧基)‑苯甲酸甲酯颗粒粒度(单位：μm)[0241][0242] 根据实验结果可知，浓度为100mg/mL的不同处方(稳定剂)混悬液，研磨冻干后均可获得D[4,3]在1.0‑10.0微米之间的冻干粉。[0243] 表3‑3冻干后各批次含量、有关物质变化[0244][0245] 根据实验结果可知，浓度为100mg/mL的混悬液，冻干后不同处方(稳定剂)样品，含量及有关物质无明显变化。[0246] 实施例4：不同粒径((((1R,3R,5S,7R)‑3,5‑二甲基金刚烷‑1‑基)氨基甲酰)氧基)‑苯甲酸甲酯混悬液制备[0247] 处方表[0248][0249][0250] 制备过程：[0251] (1)将吐温80溶解于约60％配制总量的纯化水中，搅拌溶解；[0252] (2)加入处方量的无水磷酸氢二钠、无水磷酸二氢钠、氯化钠、葡聚糖，搅拌至完全溶解；[0253] (3)在搅拌条件下，缓慢加入处方量的((((1R,3R,5S,7R)‑3,5‑二甲基金刚烷‑1‑基)氨基甲酰)氧基)‑苯甲酸甲酯，得((((1R,3R,5S,7R)‑3,5‑二甲基金刚烷‑1‑基)氨基甲酰)氧基)‑苯甲酸甲酯混悬液，用氢氧化钠调节pH值为7.0至8.0，进行定容；[0254] (4)将上述混悬液进行研磨后，采用MalvernMastersizer3000粒度测定仪测定研磨后混悬液粒度分布，检测含量和有关物质，并放置加速条件，考察稳定性。[0255] 实验结果，见表4‑1和表4‑2。[0256] 表4‑1研磨后各批次混悬液中((((1R,3R,5S,7R)‑3,5‑二甲基金刚烷‑1‑基)氨基甲酰)氧基)‑苯甲酸甲酯颗粒粒度(单位：μm)[0257][0258] 根据实验结果可知，同样处方的混悬液，通过控制研磨参数(研磨珠配比和研磨时间)，可以制备出不同D[4,3]的混悬液。[0259] 表4‑2混悬液40℃稳定性考察[0260][0261][0262] 根据实验结果可知，制备的不同粒度混悬液稳定性良好，加速条件放置30天后，含量和有关物质没有明显变化。[0263] 实施例5：不同吐温‑80用量((((1R,3R,5S,7R)‑3,5‑二甲基金刚烷‑1‑基)氨基甲酰)氧基)‑苯甲酸甲酯混悬液制备[0264] 处方表[0265][0266] 制备过程：[0267] (1)将吐温80溶解于约60％配制总量的纯化水中，搅拌溶解；[0268] (2)加入处方量的无水磷酸氢二钠、无水磷酸二氢钠、氯化钠、葡聚糖，搅拌至完全溶解；[0269] (3)在搅拌条件下，缓慢加入处方量的((((1R,3R,5S,7R)‑3,5‑二甲基金刚烷‑1‑基)氨基甲酰)氧基)‑苯甲酸甲酯，得((((1R,3R,5S,7R)‑3,5‑二甲基金刚烷‑1‑基)氨基甲酰)氧基)‑苯甲酸甲酯混悬液，用氢氧化钠调节pH值为7.0至8.0，进行定容；[0270] (4)将上述混悬液进行研磨后，采用MalvernMastersizer3000粒度测定仪测定研磨后混悬液粒度分布，检测含量和有关物质，并放置加速条件，考察稳定性。[0271] 实验结果：01样品研磨之后，较粘稠，且有大量的气泡，不能形成流动的混悬液，不具备可注射性，故该处方不进行下一步研究。其余处方样品见表5‑1和表5‑2。[0272] 表5‑1研磨后各批次混悬液中((((1R,3R,5S,7R)‑3,5‑二甲基金刚烷‑1‑基)氨基甲酰)氧基)‑苯甲酸甲酯颗粒粒度(单位：μm)[0273][0274] 根据实验结果可知，处方中吐温80用量为5mg/mL至40mg/mL范围内，研磨后均可获得D[4,3]在1.0‑10.0微米之间的混悬液。[0275] 表5‑2混悬液40℃稳定性考察[0276][0277] 根据实验结果可知，处方中吐温80用量为5mg/mL至40mg/mL范围内，制备的混悬液稳定性良好，加速条件放置30天后，含量和有关物质没有明显变化。当吐温80用量为1mg/ml甚至更低时，则无法制备成稳定的混悬液。[0278] 实施例6：不同吐温‑20和司盘20用量((((1R,3R,5S,7R)‑3,5‑二甲基金刚烷‑1‑基)氨基甲酰)氧基)‑苯甲酸甲酯混悬液制备[0279] 处方表[0280][0281][0282] 制备过程：[0283] (1)将吐温20、司盘20溶解分散于约60％配制总量的纯化水中，搅拌溶解；[0284] (2)加入处方量的无水磷酸氢二钠、无水磷酸二氢钠、氯化钠、葡聚糖，搅拌至完全溶解；[0285] (3)在搅拌条件下，缓慢加入处方量的((((1R,3R,5S,7R)‑3,5‑二甲基金刚烷‑1‑基)氨基甲酰)氧基)‑苯甲酸甲酯，得((((1R,3R,5S,7R)‑3,5‑二甲基金刚烷‑1‑基)氨基甲酰)氧基)‑苯甲酸甲酯混悬液，用氢氧化钠调节pH值为7.0至8.0，进行定容；[0286] (4)将上述混悬液进行研磨，采用MalvernMastersizer3000粒度测定仪测定研磨后混悬液粒度分布，检测含量和有关物质，并放置加速条件，考察稳定性。[0287] 实验结果：01样品研磨之后，较粘稠，且有大量的气泡，不能形成流动的混悬液，不具备可注射性，故该处方不进行下一步研究。其余处方样品见表6‑1和表6‑2。[0288] 表6‑1研磨后各批次混悬液中((((1R,3R,5S,7R)‑3,5‑二甲基金刚烷‑1‑基)氨基甲酰)氧基)‑苯甲酸甲酯颗粒粒度(单位：μm)[0289][0290] 根据实验结果可知，处方中吐温20用量为5mg/mL至40mg/mL范围内，司盘20用量为1mg/mL至8mg/mL范围内，研磨后均可获得D[4,3]在1.0‑10.0微米之间的混悬液。[0291] 表6‑2混悬液40℃稳定性考察[0292][0293] 根据实验结果可知，处方中吐温20用量为5mg/mL至40mg/mL范围内，司盘20用量为1mg/mL至8mg/mL范围内，制备的混悬液稳定性良好，加速条件放置30天后，含量和有关物质没有明显变化。当吐温20用量为1mg/ml，司盘20用量为0.25mg/ml，则无法制备成稳定的混悬液。[0294] 实施例7：不同葡聚糖用量((((1R,3R,5S,7R)‑3,5‑二甲基金刚烷‑1‑基)氨基甲酰)氧基)‑苯甲酸甲酯混悬液制备[0295] 处方表[0296][0297] 制备过程：[0298] (1)将吐温80溶解于约60％配制总量的纯化水中，搅拌溶解；[0299] (2)加入处方量的无水磷酸氢二钠、无水磷酸二氢钠、氯化钠、甘露醇、葡聚糖，搅拌至完全溶解；[0300] (3)在搅拌条件下，缓慢加入处方量的((((1R,3R,5S,7R)‑3,5‑二甲基金刚烷‑1‑基)氨基甲酰)氧基)‑苯甲酸甲酯，得((((1R,3R,5S,7R)‑3,5‑二甲基金刚烷‑1‑基)氨基甲酰)氧基)‑苯甲酸甲酯混悬液，用氢氧化钠调节pH值为7.0至8.0，进行定容；[0301] (4)将上述混悬液进行研磨，采用MalvernMastersizer3000粒度测定仪测定研磨后混悬液粒度分布，检测含量和有关物质，并放置加速条件，考察稳定性。[0302] 实验结果：05样品研磨之后，较粘稠，且有大量的气泡，不能形成流动的混悬液，不具备可注射性，故该处方不进行下一步研究。其余处方样品见表7‑1和表7‑2。[0303] 表7‑1研磨后各批次混悬液中((((1R,3R,5S,7R)‑3,5‑二甲基金刚烷‑1‑基)氨基甲酰)氧基)‑苯甲酸甲酯颗粒粒度(单位：μm)[0304][0305] 根据实验结果可知，处方中葡聚糖用量为10mg/mL至70mg/mL范围内，研磨后均可获得D[4,3]在1.0‑10.0微米之间的混悬液。[0306] 表7‑2混悬液40℃稳定性考察[0307][0308] 根据实验结果可知，处方中葡聚糖用量为10mg/mL至70mg/mL范围内，制备的混悬液稳定性良好，加速条件放置30天后，含量和有关物质没有明显变化。当葡聚糖用量为150mg/ml，则无法制备成稳定的混悬液。[0309] 实施例8：不同甘露醇用量((((1R,3R,5S,7R)‑3,5‑二甲基金刚烷‑1‑基)氨基甲酰)氧基)‑苯甲酸甲酯冻干粉制备[0310] 处方表[0311][0312] 制备过程：[0313] (1)将吐温80溶解于约60％配制总量的纯化水中，搅拌溶解；[0314] (2)加入处方量的无水磷酸氢二钠、无水磷酸二氢钠、氯化钠、甘露醇、葡聚糖，搅拌至完全溶解；[0315] (3)在搅拌条件下，缓慢加入处方量的((((1R,3R,5S,7R)‑3,5‑二甲基金刚烷‑1‑基)氨基甲酰)氧基)‑苯甲酸甲酯，得((((1R,3R,5S,7R)‑3,5‑二甲基金刚烷‑1‑基)氨基甲酰)氧基)‑苯甲酸甲酯混悬液，进行定容；[0316] (4)将上述混悬液进行研磨，采用MalvernMastersizer3000粒度测定仪测定研磨后混悬液粒度分布，检测含量和有关物质，并放置加速条件，考察稳定性。[0317] 实验结果：见表8‑1和表8‑2。[0318] 表8‑1研磨后各批次混悬液中((((1R,3R,5S,7R)‑3,5‑二甲基金刚烷‑1‑基)氨基甲酰)氧基)‑苯甲酸甲酯颗粒粒度(单位：μm)[0319][0320][0321] 根据实验结果可知，处方中甘露醇用量为60mg/mL至120mg/mL范围内，研磨后均可获得D[4,3]在1.0‑10.0um之间的混悬液。而处方中甘露醇用量为30mg/mL，研磨后D[4,3]明显增加，说明使用该用量的甘露醇，无法得到冻干前后粒度相差不大的样品。[0322] 表8‑2混悬液40℃稳定性考察[0323][0324] 根据实验结果可知，处方中甘露醇用量为60mg/mL至120mg/mL范围内，制备的混悬液稳定性良好，加速条件放置30天后，含量和有关物质没有明显变化。[0325] 实施例9(对比例)：不同TPGS用量((((1R,3R,5S,7R)‑3,5‑二甲基金刚烷‑1‑基)氨基甲酰)氧基)‑苯甲酸甲酯混悬液制备[0326] 处方表[0327][0328][0329] 制备过程：[0330] (1)将TPGS溶解于约60％配制总量的纯化水中，搅拌溶解；[0331] (2)在搅拌条件下，缓慢加入处方量的((((1R,3R,5S,7R)‑3,5‑二甲基金刚烷‑1‑基)氨基甲酰)氧基)‑苯甲酸甲酯，得((((1R,3R,5S,7R)‑3,5‑二甲基金刚烷‑1‑基)氨基甲酰)氧基)‑苯甲酸甲酯混悬液，进行定容；[0332] (3)将上述混悬液进行研磨，采用MalvernMastersizer3000粒度测定仪测定研磨后混悬液粒度分布，检测含量和有关物质，并放置加速条件，考察稳定性。[0333] 实验结果：见表9‑1和表9‑2。[0334] 表9‑1研磨后各批次混悬液中((((1R,3R,5S,7R)‑3,5‑二甲基金刚烷‑1‑基)氨基甲酰)氧基)‑苯甲酸甲酯颗粒粒度(单位：μm)[0335][0336] 根据实验结果可知，处方中TPGS用量为5mg/mL、12mg/mL时，研磨后均可获得D[4,3]在1.0‑10.0微米之间的混悬液。[0337] 表9‑2混悬液40℃稳定性考察[0338][0339] 根据实验结果可知，处方中TPGS用量为5mg/mL时，制备的混悬液加速条件放置30天后，含量明显降低。处方中TPGS用量为12mg/mL时，制备的混悬液0天含量偏低；加速条件放置30天后，含量降低。说明采用TPGS为润湿剂，无法制备得到质量可控的混悬液。[0340] 实施例10：((((1R,3R,5S,7R)‑3,5‑二甲基金刚烷‑1‑基)氨基甲酰)氧基)‑苯甲酸甲酯长效注射剂在大鼠体内的药物动力学研究[0341] 处方表[0342][0343][0344] 01、02例混悬液制备过程：[0345] (1)将吐温80溶解于约60％配制总量的纯化水中，搅拌溶解；[0346] (2)在搅拌条件下，缓慢加入处方量的((((1R,3R,5S,7R)‑3,5‑二甲基金刚烷‑1‑基)氨基甲酰)氧基)‑苯甲酸甲酯，得((((1R,3R,5S,7R)‑3,5‑二甲基金刚烷‑1‑基)氨基甲酰)氧基)‑苯甲酸甲酯混悬液，进行定容；[0347] (3)将上述混悬液进行研磨，采用MalvernMastersizer3000粒度测定仪测定研磨后混悬液粒度分布，结果见表10‑1。[0348] 表10‑1研磨后各批次混悬液中((((1R,3R,5S,7R)‑3,5‑二甲基金刚烷‑1‑基)氨基甲酰)氧基)‑苯甲酸甲酯颗粒粒度(单位：μm)[0349][0350] 根据实验结果可知，((((1R,3R,5S,7R)‑3,5‑二甲基金刚烷‑1‑基)氨基甲酰)氧基)‑苯甲酸甲酯浓度为250mg/mL、300mg/mL时，研磨后均可获得D[4,3]在1.0‑10.0微米之间的混悬液。[0351] 03例溶液样品制备过程：称取处方量((((1R,3R,5S,7R)‑3,5‑二甲基金刚烷‑1‑基)氨基甲酰)氧基)‑苯甲酸甲酯溶于处方用量的PEG‑400中，充分搅拌溶解，制备得到((((1R,3R,5S,7R)‑3,5‑二甲基金刚烷‑1‑基)氨基甲酰)氧基)‑苯甲酸甲酯浓度为5mg/ml的澄清溶液。[0352] 选择实施例10中不同浓度及处方样品，进行大鼠体内实验，实验如下：[0353] 分析用的LC/MS/MS系统包括Agilent1200系列真空脱气炉，二元注射泵，孔板自动采样器，柱恒温箱，带电喷雾电离(ESI)源的AgilentG6430三级四级杆质谱仪。定量分析在MRM模式下进行，MRM转换的参数如表A所示：[0354] 表A[0355][0356][0357] 分析使用WatersXbridgeC18，2.1×50mm，2.7μM柱，注入15μL样品。分析条件：流动相为2mM甲酸铵+0.1％甲酸(A)和甲醇+2mM甲酸铵+0.1％甲酸(B)。流速为0.3mL/min。流动相梯度如表B所示：[0358] 表B[0359][0360] 本发明对实施例10的01、02、03号样品在大鼠体内的药代动力学研究进行了评估。采用肌肉注射给药，动物给予((((1R,3R,5S,7R)‑3,5‑二甲基金刚烷‑1‑基)氨基甲酰)氧基)‑苯甲酸甲酯混悬水溶液25mg/kg或35mg/kg，((((1R,3R,5S,7R)‑3,5‑二甲基金刚烷‑1‑基)氨基甲酰)氧基)‑苯甲酸甲酯溶液0.5mg/只(均以美金刚计)。实施例10的01、02号样品在给药前和给药后0.25h、1h、2h、5h、7h、24h、48h(Day2)、72h(Day3)、96h(Day4)、120h(Day5)、144h(Day6)、168h(Day7)、240h(Day10)、312h(Day13)、408h(Day17)、504h(Day21)和672h(Day28)采集全血；实施例1003号样品在给药前和给药后0.25、1、2、3、5、7、9、10h采集全血；在12000转/分钟下离心2分钟。分离血浆，于‑20℃或‑70℃下保存直到进行上述的LC/MS/MS分析。[0361] 表10‑2列出了实施例10中3个样品在大鼠体内的药代动力学数据。本发明化合物具有良好的药代动力学性质，混悬水溶液组吸收及释放曲线与溶液剂相比较为平缓。T1/2在35‑80h之间，在408h美金刚血药浓度基本可以维持在检测限以上。本发明实施例10制剂在大鼠肌肉注射后体内平均药时曲线见说明书附图1。[0362] 从附图1可看出，((((1R,3R,5S,7R)‑3,5‑二甲基金刚烷‑1‑基)氨基甲酰)氧基)‑苯甲酸甲酯溶液组给药后10h内快速吸收；而((((1R,3R,5S,7R)‑3,5‑二甲基金刚烷‑1‑基)氨基甲酰)氧基)‑苯甲酸甲酯混悬水溶液组给药后，药物持续缓慢释放，并能维持在一定的浓度范围内。本发明制备的((((1R,3R,5S,7R)‑3,5‑二甲基金刚烷‑1‑基)氨基甲酰)氧基)‑苯甲酸甲酯混悬水溶液与((((1R,3R,5S,7R)‑3,5‑二甲基金刚烷‑1‑基)氨基甲酰)氧基)‑苯甲酸甲酯溶液相比，其2周内或至少2周具有明显的持续释放效果。[0363] 表10‑2：大鼠体内的药代动力学数据[0364][0365] 本发明说明书的描述中，参考术语“一些实施例”、“一些实施方式”、“一个具体示例”、或“一些示例”等的描述意指结合该实施例或示例描述的具体特征、结构、材料或者特点包含于本发明的至少一个实施例或示例中。在本说明书中，对上述术语的示意性表述不必针对的是相同的实施例或示例。而且，描述的具体特征、结构、材料或者特点可以在任一个或多个实施例或示例中以合适的方式结合。此外，在不相互矛盾的情况下，本领域的技术人员可以将本说明书中描述的不同实施例或示例以及不同实施例或示例的特征进行结合和组合。[0366] 尽管上面已经示出和描述了本发明的实施例，可以理解的是，上述实施例是示例性的，不能理解为对本发明的限制，本领域的普通技术人员在本发明的范围内可以对上述实施例进行变化、修改、替换和变型。

专利地区：广东

专利申请日期：2019-04-24

专利公开日期：2024-09-03

专利公告号：CN110433131B