Survivin基因在肺癌筛查、分子诊断中的应用及肺癌个体化治疗研究

科技成果来源：安徽科技成果库;
地区：安徽
成果名称：Survivin基因在肺癌筛查、分子诊断中的应用及肺癌个体化治疗研究
成果完成单位：蚌埠医学院第一附属医院;
成果完成人：陈余清;李伟;王效静;黄礼年;李殿明;夏雪梅;赵成岭;沈圆兵;刘黎明;丁静;
成果类型：基础研究
技术领域：医学研究与试验发展
成果简介： 肺癌是当今全球发病率﹑病死率最高的恶性肿瘤。肺癌病死率高主要与缺乏有效筛查手段，早期诊断困难，治疗方案缺乏特异性，效果差有关。寻找新的分子诊断指标和开展分子标记物指导下的个体化治疗是重要发展方向。该项目以抗凋亡蛋白家族重要成员Survivin基因为主要研究对象，对其在肺癌筛查、分子诊断及个体化治疗方面进行了系列研究。该研究发现Survivin特异性高表达于肺癌组织；调控Survivin表达的关键环节在转录水平，其核心启动子区存在HIF-1α、Sp1、Egr-1等关键转录调控元件。上述研究有助于部分揭示Survivin参与肺癌发生发展的分子机制，亦为开展肺癌早期诊断和靶向治疗研究提供参考和依据。基于肿瘤的发生﹑发展过程中，基因异常往往早于形态学改变，该研究检测了手术、肺活检、痰液、支气管肺泡灌洗液及胸水等标本中Survivin表达，结果显示Survivin表达与肺癌具有较高的相关性，特别是痰液SurvivinmRNA检测可弥补细胞病理学的不足，有望成为肺癌早期分子诊断的有效指标。胸水Survivin表达水平对于鉴别良恶性胸水及肺癌伴胸水鉴别胸膜转移与否有重要参考价值。在烟草诱导支气管上皮细胞恶性转化过程中，Survivin水平逐渐增高，并伴有Notch-Survivin通路的活化，为肺癌高危人群筛查奠定了基础。研究显示沉默Survivin基因表达可促进肺癌细胞凋亡，抑制细胞增殖，具有显著抑瘤效应；并与bcl-2ASODN、顺铂、紫杉醇具有协同抗癌效应。另外，沉默HIF-1α、Sp1等Survivin启动子区的关键转录元件亦表现出较理想的抑瘤效果，提示Survivin作为肺癌治疗潜在靶点可行性。NSCLC传统一线化疗疗效已经达到了瓶颈，基于分子标记物为基础的个体化治疗的理念逐渐被临床接受。回顾性分析和临床随访发现，Survivin表达阳性患者顺铂耐药率高，临床缓解率低，生存期短。提示检测Survivin表达对晚期NSCLC筛选铂类化疗方案具有指导意义。在该研究基础上，省内率先建立肺癌分子标志物检测平台，作为组长单位牵头该省四家省级医院开展肺癌个体化治疗的多中心研究，检测了活检标本和胸水的EGFR突变，证实EGFR突变阳性患者最能从EGFR-TKIs药物中获益，确立了EGFR突变阳性患者治疗的新模式。采用阴性富集技术收集37例肺癌患者外周血中循环肿瘤细胞(CTC)，继而行EGFR突变检测，通过与匹配组织对比发现，总符合率为94.5﹪(35/37)。初步证实了该项技术在外周血EGFR突变检测中的应用价值，开辟了EGFR突变检测的新途径。同时证实，ERCC1、RRM1、βtubulinⅢ和TS表达分别与铂类、吉西他滨、紫杉类药物及培美曲塞敏感性呈负相关，为临床个体化化疗提供了参考。采用荧光原位杂交(FISH)等方法检测肺癌组织中EML4-ALK融合基因的表达情况，提示EML4-ALK可能成为NSCLC的独特分子亚型,为ALK抑制剂应用于肺癌个体化治疗提供依据。上述研究成果已在我科成功应用临床，经过分子标记物指导下的个体化之后,晚期NSCLC患者中位生存时间已从8-10月提高到18个月左右(该院2012年数据)，且患者的生存质量也令人满意。该研究历时10年，坚持科学研究与技术推广相结合。发表论文32篇(SCI收录5篇，核心期刊17篇)，被他人正面应用124次。连续4年举办安徽省肺癌高峰论坛，约1230名学员参加了学习。在国家级学术会议和继续教育学习班上进行了12余次学术交流，培养硕士研究生16名，博士研究生3名。在该项目的带动下，2009年该院被省卫生厅批准成立安徽省肺癌综合诊疗中心，2010年我科实验室(安徽呼吸系病临床基础省级实验室)被省科技厅批准为省重点实验室，2011年项目组负责人陈余清教授分别被第三军医大学和山东大学聘任为博士生导师。2012年该科被卫生部批准为国家重点临床医学专科。研究成果在上海、浙江、合肥等14家医院推广应用，取得了较好的社会评价和经济效益。该项目从立项、实施到完成也得益于省科技厅和卫生厅的大力支持和帮助。
成果登记/完成年份：2013年
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