苯磺酸氨氯地平片中基因毒性杂质苯磺酸甲酯与苯磺酸乙酯的检测研究

科技成果来源：重庆科技成果库;
地区：重庆
成果名称：苯磺酸氨氯地平片中基因毒性杂质苯磺酸甲酯与苯磺酸乙酯的检测研究
批准登记号：4642023Y0188
批准登记日期：2024.09.27
主要完成人：王巍,赵德璋,阳文武,张传平,卢红,徐霞,王飞淋,陈清,张琼
第一完成单位：重庆市涪陵食品药品检验所
合作单位：重庆医科大学药学院,福安药业集团重庆礼邦药物开发有限公司
推荐单位：重庆市药品监督管理局
成果类别：应用技术
所属省份：重庆市
成果简介：药品质量的优劣直接关系到药品质量的安全。近年来陆续发生的“缬沙坦”事件和“甲磺酸奈非那韦”“雷尼替丁（氮二甲基亚硝胺）”等基因毒性杂质事件，均造成了世界性的不良影响。近年来，世界发达国家或组织相继发布了自己的控制指南和指导原则，主要有(EMA)的《遗传性杂质限度指导原则》和《CHMP遗传毒性杂质限度指导原则问答》、(FDA)的《工业指南：原料药及制剂中的遗传毒性及致癌性杂质研究方法推荐》、ICH的M7（R1）《评估和控制药物中DNA反应性（致突变）杂质以限制潜在致癌风险》等技术指导文件。加强基因毒性杂质研究，有利于及时发现该品种生产中存在的问题和潜在风险，及时提出风险预警，减小人民群众用药安全风险。苯磺酸氨氯地平(amlodipinebesilate)是二氢吡啶类钙拮抗药，适用于高血压、慢性稳定性心绞痛及变异性心绞痛的治疗，口服吸收良好，基本不受摄入食物的影响，耐受性较好。由美国辉瑞(Pfizer)公司研制生产，于1994年4月在国内批准上市，国内有多家企业仿制。规格为5mg的苯磺酸氨氯地平已收载于我国基本药物目录。目前苯磺酸氨氯地平的生产工艺一般为以以邻苯二甲酸酐和乙醇胺等为原料,经保护，取代，缩合，水解以及成盐，合成了苯磺酸氨氯地平(相关的国家合成制备工艺专利CN108456160A、CN87102493A等均有相关的报道)，故有着产生化学反应副产物基因毒性杂质苯磺酸甲酯与苯磺酸乙酯的可能性，存在着较大的安全风险。其制剂苯磺酸氨氯地平片现行的国家检验标准为《中国药典》2020年版，标准中未涉及苯磺酸甲酯与苯磺酸乙酯相关检验检测问题。欧洲药典中明确指出“苯磺酸甲酯、苯磺酸乙酯、苯磺酸丙酯和苯磺酸异丙酯为苯磺酸氨氯地平中可能存在的基因毒性杂质”，生产企业和检测机构均有必要对此进行研究。美国FDA和欧洲药品管理局(EMA)关于致癌物的指南中指出，对于具有基因毒性和致癌性的化合物，其日可接受最大服用剂量为1.5μg。故本科研项目选择日可接受最大服用剂量1.5μg（2片用药量）作为限度指标。本项目研究主要是为加强用药安全，建立一种苯磺酸氨氯地平片中基因毒性杂质苯磺酸甲酯与苯磺酸乙酯检验检测方法，作为标准《中国药典》2020年版的补充。

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