一种磷酸西格列汀片及其制备方法发明专利

一种磷酸西格列汀片及其制备方法

摘要：本发明涉及一种磷酸西格列汀片，该片剂或片芯包括活性组分磷酸西格列汀、填充剂、崩解剂和润滑剂，在其制备过程中先将活性组分、填充剂和崩解剂混合均匀，再与润滑剂混合进行压片。本发明以微晶纤维素和硫酸钙作为填充剂，可以改善活性组分流动性差和易黏冲的缺点，在制备过程中活性组分和辅料不需要进行预处理，对物料的粒径要求低，活性组分不易吸附容器和器具，物料利用率高；当批量放大到50万片/批时，仍未发现任何黏冲现象，制备工艺简单，溶出速度快，产品质量优，稳定性好，各项指标均达到药剂学理想水平。适合大规模的商业化生产。

专利类型：发明专利

专利申请号：CN202011431091.6

专利申请（专利权）人：江苏阿尔法药业股份有限公司
权利人地址：江苏省宿迁市生态化工科技产业园燕山路5号

专利发明（设计）人：陈本顺,石利平,叶金星,徐春涛,朱垒垒,张维冰,钱若灿,郭炳华,刘春河,庞小召,童林

主权利要求:一种磷酸西格列汀片及其制备方法
技术领域
[0001] 本发明属于医药技术领域，具体涉及一种磷酸西格列汀片及其制备方法。
背景技术
[0002] 糖尿病是一组以高血糖为特征的代谢性疾病。高血糖则是由于胰岛素分泌缺陷或其生物作用受损，或两者兼有引起。长期存在的高血糖，导致各种组织，特别是眼、肾、心脏、血管、神经的慢性损伤，功能障碍。有研究显示，在2015年，我国成人糖尿病的病人数量已高达1.096亿，位居世界第一位，在全世界的范围内，糖尿病的患病率、发病率正逐渐的升高，有人预计在2040年，全球患有糖尿病患者的人数将达到6.42亿。
[0003] 2006年默克公司开发了一种新型降糖药‑磷酸西格列汀片，商品名为JANUVIA，临床上可以单独应用也可以与其他口服降糖药组成复方药物(如二甲双胍或噻唑烷二酮)来治疗2型糖尿病。
[0004] 专利CN110559270A、专利CN109157522A与原研专利CN100430397C一致，均采用粉末直压工艺。虽然直压工艺简单，但由于磷酸西格列汀原料特性，压片时易造成黏冲现象，减小压力后，又产生片剂硬度偏小问题。实验研究表明，即便采用原研处方工艺，批量放大后，同样存在轻微的黏冲现象。
[0005] 专利CN106176653A公开了一种磷酸西格列汀组合物及其制备方法，鉴于磷酸西格列汀流动性差、易黏冲等问题，该专利采用了湿法制粒。与粉末直压相比，湿法制粒生产工序复杂。同时，当采用湿法制粒工艺时，会生成一些非晶体结构物质，制备过程中原料有一定程度的降解。
发明内容
[0006] 本发明的目的是在现有技术的基础上，提供一种磷酸西格列汀片，解决了片剂在制备过程中活性组分磷酸西格列汀流动性差，易黏冲的难题，也不会导致主药降解或发生副反应，从而降低产品的质量。
[0007] 本发明的另一目的是提供一种上述磷酸西格列汀片的制备方法。
[0008] 本发明的技术方案如下：
[0009] 一种磷酸西格列汀片，该片剂或片芯包括活性组分磷酸西格列汀、填充剂、崩解剂和润滑剂，在其制备过程中先将活性组分、填充剂和崩解剂混合均匀，再与润滑剂混合进行压片；所述填充剂为微晶纤维素和硫酸钙。
[0010] 对于本发明的片剂，它包括活性组分磷酸西格列汀和辅料。活性成分为磷酸西格列汀，并且含一分子结晶水，其结构式如下：
[0011]
[0012] 其中，辅料包括填充剂、崩解剂和润滑剂。其中，填充剂为微晶纤维素和硫酸钙。崩解剂可以但不局限于交联羧甲基纤维素钠。润滑剂为硬脂酸镁、硬脂酸钙、月桂醇硫酸镁或硬脂富马酸钠中的一种或几种。对于本发明而言，润滑剂可以选择其中一种物质，也可以选择其中两种物质，可以但不局限于硬脂酸镁和硬脂酸钙、硬脂酸镁和月桂醇硫酸镁、硬脂酸镁和硬脂富马酸钠。
[0013] 鉴于活性组分磷酸西格列汀流动性差，易黏冲的特点，原研制剂在配方中使用了两种润滑剂改善其流动性差和易黏冲的缺点，实验结果表明，原研制剂在制备过程中黏冲现象有一定的改观，但放大批量后仍然存在轻微的黏冲现象。本发明人在实验的过程中发现，当以硫酸钙替换无水磷酸氢钙，与微晶纤维素配合使用作为填充剂时，仅仅使用一种润滑剂即可解决上述问题，当批量放大到50万片/批时，仍未发现任何黏冲现象，溶出速度快，产品质量稳定性高，有关物质含量低。
[0014] 本发明以微晶纤维素和硫酸钙作为填充剂，可以改善活性组分流动性差和易黏冲的缺点，但是硫酸钙的用量需要严格控制，当用量过少时，无法彻底解决其片剂黏冲现象，当用量过多时，片剂硬度下降，无法满足其药剂学要求。
[0015] 在一种优选方案中，该磷酸西格列汀片包括片芯和包衣，其中片芯包含如下质量份的组分：磷酸西格列汀50份，微晶纤维素60～70份，硫酸钙60～70份，交联羧甲基纤维素钠2～5份，润滑剂6～10份。
[0016] 在一种更优选方案中，该磷酸西格列汀片包括片芯和包衣，其中片芯包含如下质量份的组分：磷酸西格列汀50份，微晶纤维素61.9份，硫酸钙61.9份，交联羧甲基纤维素钠4份，润滑剂8份。
[0017] 对于本发明而言，润滑剂可以选择其中一种物质，例如，硬脂酸镁、硬脂酸钙、月桂醇硫酸镁或硬脂富马酸钠中任一种；也可以选择其中两种物质，可以但不局限于硬脂酸镁和硬脂酸钙、硬脂酸镁和月桂醇硫酸镁、硬脂酸镁和硬脂富马酸钠。
[0018] 本发明提及的磷酸西格列汀片包括片芯和包衣，其中片芯包含如下质量份的组分：磷酸西格列汀50份，微晶纤维素61.9份，硫酸钙61.9份，交联羧甲基纤维素钠4份，硬脂酸镁2份，硬脂富马酸钠6份。
[0019] 本发明提及的磷酸西格列汀片包括片芯和包衣，其中片芯包含如下质量份的组分：磷酸西格列汀50份，微晶纤维素61.9份，硫酸钙61.9份，交联羧甲基纤维素钠4份，硬脂酸镁2份，月桂醇硫酸镁6份。
[0020] 本发明提及的磷酸西格列汀片包括片芯和包衣，其中片芯包含如下质量份的组分：磷酸西格列汀50份，微晶纤维素61.9份，硫酸钙61.9份，交联羧甲基纤维素钠4份，硬脂富马酸钠6份，硬脂酸钙2份。
[0021] 本发明提及的磷酸西格列汀片包括片芯和包衣，该磷酸西格列汀片包括片芯和包衣，其中片芯包含如下质量份的组分：磷酸西格列汀50份，微晶纤维素61.9份，硫酸钙61.9份，交联羧甲基纤维素钠4份，硬脂酸钙2份，月桂醇硫酸镁6份。
[0022] 本发明还提供了上述制备磷酸西格列汀片的制备方法，它包括以下步骤：将活性组分、填充剂和崩解剂混合10～20min，加入润滑剂混合均匀，进行压片、包衣。
[0023] 在一种优选方案中，当加入润滑剂包括两种或两种以上物料时，加入一种物料混合3～7min(例如，5min)，待混合均匀后，再加入另一种物料混合3～7min(例如，5min)，然后，将混合后的物料进行压片、包衣。
[0024] 包衣时，采用的包衣粉为欧巴代Ⅱ，具体型号为85F17438，包衣液用水配制，固含量为15％，并控制包衣增重约为3％。
[0025] 采用本发明的方法制备的磷酸西格列汀片，在制备过程中活性组分和辅料不需要进行预处理，对物料的粒径要求低，活性组分不易吸附容器和器具，物料利用率高；当批量放大到50万片/批时，仍未发现黏冲现象，制备工艺简单，溶出速度快，产品质量优，稳定性好，各项指标均达到药剂学理想水平，适合大规模的商业化生产。
[0026] 采用本发明的技术方案，优势如下:
[0027] 本发明以微晶纤维素和硫酸钙作为填充剂，可以改善活性组分流动性差和易黏冲的缺点，在制备过程中活性组分和辅料不需要进行预处理，对物料的粒径要求低，活性组分不易吸附容器和器具，物料利用率高；当批量放大到50万片/批时，仍未发现任何黏冲现象，制备工艺简单，溶出速度快，产品质量优，稳定性好，各项指标均达到药剂学理想水平，适合大规模的商业化生产。
具体实施方式
[0028] 通过以下实施例对本发明的磷酸西格列汀片作进一步的说明，但这些实施例不对本发明构成任何限制。
[0029] 不同填充剂制备的磷酸西格列汀片(批量：50万片)，其原辅料用量如表1所示。
[0030] 表1片剂的配方(批量：50万片)
[0031]
[0032] 实施例1、对比例1、对比例2和对比例3的制备方法如下：
[0033] (1)将磷酸西格列汀、填充剂和崩解剂(交联羧甲基纤维素钠)混合15min，使其充分混合均匀；对于实施例1、对比例1和对比例2，填充剂为微晶纤维素和硫酸钙；对于对比例3，填充剂为微晶纤维素；对于对比例4，填充剂为微晶纤维素和无水磷酸氢钙。

[0034] (2)向步骤(1)得到的混合物中加入润滑剂(硬脂富马酸钠)，混合5min，使其充分混合均匀。
[0035] (3)向步骤(2)得到的混合物中加入润滑剂(硬脂酸镁)，混合5min，使其充分混合均匀。
[0036] (4)将步骤(3)得到的混合物进行压片和包衣，包衣采用的包衣粉为欧巴代Ⅱ，具体型号为85F17438，包衣液用水配制，固含量为15％，并控制包衣增重约为3％。铝塑包装。
[0037] 对比例4的制备方法如下：
[0038] (1)将磷酸氢钙和其它辅料过80目筛备用；
[0039] (2)将磷酸西格列汀与无水磷酸氢钙混合均匀后，加入微晶纤维素，混合均匀；
[0040] (3)将50％乙醇水溶液加入混合物料中，制软材，并过20目筛制粒。
[0041] (4)在60℃±2℃的条件下干燥至水分≤5.0％；
[0042] (5)过20目筛整粒；
[0043] (6)加入交联羧甲基纤维素钠、硬脂酸镁和硬脂富马酸钠，混合15min；
[0044] (7)测定中间体含量，计算片重。根据结果进行压片；
[0045] (8)将处方量的薄膜包衣预混剂以70％乙醇配制成固含量为10％的溶液，调节包衣锅参数进行包衣。
[0046] (9)铝塑包装。
[0047] 采用本发明的方法制备的磷酸西格列汀片，相关的检测结果见表2。
[0048] 表2片剂的检测结果
[0049]
[0050] 不同润滑剂制备的磷酸西格列汀片(批量：50万片)，其原辅料用量如表3所示。
[0051] 表3片剂的配方
[0052]
[0053]
[0054] 上述片剂的制备方法如下：
[0055] (1)将磷酸西格列汀、填充剂(微晶纤维素和硫酸钙)和崩解剂(交联羧甲基纤维素钠)混合15min，使其充分混合均匀。
[0056] (2)向步骤(1)得到的混合物中加入润滑剂，混合5min，使其充分混合均匀。
[0057] 对于实施例2，润滑剂为硬脂酸镁，向步骤(1)得到的混合物中加入硬脂酸镁，混合5min，使其混合均匀；

[0058] 对于实施例3，润滑剂为硬脂酸钙，向步骤(1)得到的混合物中加入硬脂酸钙，混合5min，使其混合均匀；

[0059] 对于实施例4，润滑剂为硬脂酸镁和月桂醇硫酸钠，向步骤(1)得到的混合物中加入月桂醇硫酸钠，混合5min后，再加入硬脂酸镁混合5min，使其混合均匀；
[0060] 对于实施例5，润滑剂为硬脂富马酸钠和硬脂酸钙，向步骤(1)得到的混合物中加入硬脂富马酸钠，混合5min后，再加入硬脂酸钙混合5min，使其混合均匀；
[0061] 对于实施例6，润滑剂为硬脂酸钙和月桂醇硫酸钠，向步骤(1)得到的混合物中加入月桂醇硫酸钠，混合5min后，再加入硬脂酸钙混合5min，使其混合均匀；
[0062] 对于实施例7，润滑剂为硬脂富马酸钠和月桂醇硫酸钠，向步骤(1)得到的混合物中加入月桂醇硫酸钠，混合5min后，再加入硬脂富马酸钠混合5min，使其混合均匀；
[0063] (3)将步骤(2)得到的混合物进行压片和包衣，包衣采用的包衣粉为欧巴代Ⅱ，具体型号为85F17438，包衣液用水配制，固含量为15％，并控制包衣增重约为3％。铝塑包装。
[0064] 采用本发明的方法制备的磷酸西格列汀片，相关的检测结果见表4。
[0065] 表4片剂的检测结果
[0066]
[0067]
[0068] 将实施例2制备的片剂包装后，放置于60℃±2℃、75％RH±5％RH、光照(4500lx±500lx)条件下放置10天，进行影响因素试验，并与原研制剂0天数据进行全面质量对比，结果如表5所示。

[0069] 表5影响因素试验结果对比
[0070]
[0071] 实施例1结果表明，当采用微晶纤维素和硫酸钙为填充剂时，制备的片剂各项指标均符合要求，片剂不黏冲，在多种缓冲溶液中，溶出速度快，产品质量优，稳定性好，各项指标均达到药剂学理想水平。
[0072] 实施例2～7结果表明，无论采用单一润滑剂还是多种润滑剂配合使用，所制备的片剂在主要指标上无明显差异，片剂不黏冲，片剂表面光滑。鉴于硬脂酸镁价廉的特点，优选硬脂酸镁。
[0073] 实施例2影响因素试验结果表明，实施例2在高温、高湿及光照条件下质量稳定，与原研制剂相比，各项指标均不差于原研制剂，有关物质甚至更小。
[0074] 本发明在原研制剂的基础上更换了填充剂硫酸钙，在制备过程中活性组分和辅料不需要进行预处理，仅使用硬脂酸镁一种辅料即可制备出符合要求的产品，对物料的粒径要求低，活性组分不易吸附容器和器具，物料利用率高；当批量放大到50万片/批时，仍未发现任何黏冲现象，制备工艺简单，溶出速度快，产品质量稳定性高，有关物质含量低。本发明解决了现有工艺中存在的活性组分磷酸西格列汀流动性差，易黏冲的问题，提供了一种适合商业化生产的简单工艺且制备的产品质量可靠。
[0075] 以上实施例仅用以说明本发明的技术方案，而非对其限制；尽管参照前述实施例对本发明进行了详细的说明，本领域的普通技术人员应当理解：其依然可能对前述各实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分技术特征进行等同替换；而这些修改或者替换，并不使相应技术方案的本质脱离本发明各实施例技术方案的范围。

专利地区：江苏

专利申请日期：2020-12-07

专利公开日期：2022-12-09

专利公告号：CN112494440B