一种乙酰螺旋霉素及其合成方法发明专利

专利名称：一种乙酰螺旋霉素及其合成方法

专利类型：发明专利

专利申请号：CN202211190144.9

专利申请（专利权）人：天方药业有限公司
权利人地址：河南省驻马店市驿城区光明路2号

专利发明（设计）人：陈风,吕伟,臧文生,王文华,徐文斌,徐鹤,吴戈亮,耿电光,赵臻,张忠理,刘学威,崔立志,刘盼,史瑞瑞,孙慧慧

专利摘要：本发明提供了一种乙酰螺旋霉素及其合成方法。具体包括：S1在螺旋霉素碱中加入溶剂和催化剂，升温，搅拌一定时间，得到反应液；S2在反应液中缓慢滴加醋酐，滴加完毕后，保温反应，得到乙酰化物反应液；S3将得到的乙酰化物反应液降温后，加水萃取，收集水层；S4调节水层体系pH，加入甲醇进行醇解脱乙酰反应；S5反应结束后，减压蒸馏，得到乙酰螺旋霉素。本发明制备工艺操作简单，改变了酰化反应体系溶剂，减少了醋酐使用量，降低了酰化反应过程催化剂失活速度；同时使用酰化反应溶剂进行酸性萃取、萃取后反应液调碱后直接加甲醇进行醇解脱乙酰反应，简化了工艺操作、提高了产品质量，得到的乙酰螺旋霉素具有质量好和纯度高的优点。

主权利要求：
1.一种乙酰螺旋霉素的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：S1在螺旋霉素碱中加入溶剂和催化剂，升温，搅拌一定时间，得到反应液；
S2在反应液中缓慢滴加醋酐，滴加完毕后，保温反应，得到乙酰化物反应液；
S3将得到的乙酰化物反应液降温后，加水萃取，收集水层；
S4调节水层体系pH，加入甲醇进行醇解脱乙酰反应；
S5反应结束后，减压蒸馏，得到乙酰螺旋霉素；
其中，步骤S1中，所述溶剂为甲苯、正己烷中的一种或多种；所述催化剂为4‑二甲氨基吡啶、吡啶、碱性阴离子交换树脂中的一种或多种；
步骤S1中，所述螺旋霉素碱、溶剂和催化剂的质量比为1：（2‑3）：（0.01‑0.03）；
步骤S1中，所述升温温度为60‑80℃，所述搅拌时间为0.5‑1.5h；
步骤S2中，所述保温反应温度为60‑80℃，所述保温反应时间为6‑8h；
步骤S2中，所述醋酐与步骤S1中螺旋霉素碱的质量比为（0.15‑0.2）：1；
步骤S4中，所述调节水层体系pH至6.5‑8，所用pH调节剂包括碳酸盐饱和水溶液。
2.如权利要求1所述的乙酰螺旋霉素的合成方法，其特征在于，步骤S3中，所述降温后乙酰化物反应液的温度为0‑10℃，所述加水萃取条件为：在乙酰化物反应液中加入其质量
2‑3倍的水，搅拌萃取0.5‑1h分层，有机层加0.3‑0.5水反萃，合并水层。
3.如权利要求1所述的乙酰螺旋霉素的合成方法，其特征在于，步骤S4中，所述甲醇与步骤S1中螺旋霉素碱的质量比（3‑5）：1，所述醇解脱乙酰反应条件为：反应温度65‑85℃，反应时间为2‑4h。 说明书 : 一种乙酰螺旋霉素及其合成方法技术领域[0001] 本发明属于乙酰螺旋霉素合成的技术领域，具体涉及一种乙酰螺旋霉素及其合成方法。背景技术[0002] 乙酰螺旋霉素是螺旋霉素的乙酰化衍生物，英文名为Acetylspiramycin，分子式为C45H76N2O15，结构式为：[0003][0004] 是1961年由日本协和发酵公司首先合成。由于它的血浓度高、并且减少了苦味，在胃肠道中的稳定性好，组织分布广。体内持续时间长。用量仅为螺旋霉素的1/2～1/3，因此广泛受到青睐。双乙酰螺旋霉素在临床上主要用于革兰氏球菌所致的肺部感染、骨髓炎、中耳炎等，其特点是无其他大环内酯类抗生素所致的肝损害。[0005] 现有乙酰螺旋霉素的合成路线是以螺旋霉素碱为起始原料、醋酐为反应试剂及溶剂，在催化剂的作用下进行乙酰化反应得到乙酰化物反应液，乙酰化物反应液调碱后进行萃取，萃取液干燥浓缩后得到乙酰化产物，乙酰化产物与甲醇进行酯交换反应得到乙酰螺旋霉素。研究发现，使用醋酐为反应溶剂，反应过程易造成催化剂失活(催化剂将螺碱上面的羟基去质子化的过程，同时与醋酐发生亲核反应)，酰化反应液需要大量碱进行中和，该过程易造成产品质量下降，不利于生产控制，同时反应步骤繁琐，不利于规模化生产。[0006] 综上，如何改变反应体系溶剂，减少醋酐用量，避免反应过程催化剂失活，提供一种反应条件温和、操作简便、成本低、收率高、适合规模化生产的乙酰螺旋霉素合成方法，是本领域技术人员亟待解决的问题。发明内容[0007] 本发明的目的在于提供一种乙酰螺旋霉素的合成方法，其步骤包括：以螺旋霉素碱为起始反应物，加入溶剂和催化剂，再滴加醋酐进行酰化反应；酰化反应完成后降温加水萃取，收集水层，并将有机层水洗，洗液合并水层；调节水层和洗液体系pH值，加入甲醇进行醇解脱乙酰反应；反应完成后，减压蒸馏，即得乙酰螺旋霉素。[0008] 本发明制备工艺操作简单，改变了酰化反应体系溶剂，减少了醋酐使用量，降低了酰化反应过程催化剂失活速度；同时使用酰化反应溶剂进行酸性萃取、萃取后反应液调碱后直接加甲醇进行醇解脱乙酰反应，简化了工艺操作、提高了产品质量，得到的乙酰螺旋霉素具有质量好和纯度高的优点。[0009] 为实现上述目的，本发明提供一种乙酰螺旋霉素的合成方法，具体包括以下步骤：[0010] S1在螺旋霉素碱中加入溶剂和催化剂，升温，搅拌一定时间，得到反应液；[0011] S2在反应液中缓慢滴加醋酐，滴加完毕后，保温反应，得到乙酰化物反应液；[0012] S3将得到的乙酰化物反应液降温后，加水萃取，收集水层；[0013] S4调节水层体系pH，加入甲醇进行醇解脱乙酰反应；[0014] S5反应结束后，减压蒸馏，得到乙酰螺旋霉素。[0015] 在一优选的实施方式中，步骤S1中，所述溶剂包括甲苯、正己烷中的一种或多种；所述催化剂包括4‑二甲氨基吡啶、吡啶、碱性阴离子交换树脂中的一种或多种。[0016] 在一优选的实施方式中，步骤S1中，所述螺旋霉素碱、溶剂和催化剂的质量比为1：(2‑3)：(0.01‑0.03)。[0017] 在一优选的实施方式中，步骤S1中，所述升温反应温度为60‑80℃，所述搅拌时间为0.5‑1.5h。[0018] 在一优选的实施方式中，步骤S2中，所述保温反应温度为60‑80℃，所述保温反应时间为6‑8h。[0019] 在一优选的实施方式中，步骤S2中，所述醋酐与步骤S1中螺旋霉素碱的质量比为(0.15‑0.2)：1。[0020] 在一优选的实施方式中，步骤S3中，所述降温后乙酰化物反应液的温度为0‑10℃，所述加水萃取条件为：在乙酰化物反应液中加入其质量2‑3倍的水，搅拌萃取0.5‑1h分层，有机层加0.3‑0.5水反萃，合并水层。[0021] 在一优选的实施方式中，步骤S4中，所述调节水层体系pH至6.5‑8，所用pH调节剂包括碳酸盐饱和水溶液。[0022] 在一优选的实施方式中，步骤S4中，所述甲醇与步骤S1中螺旋霉素碱的质量比(3‑5)：1，所述醇解脱乙酰反应条件为：反应温度65‑85℃，反应时间为2‑4h。[0023] 本发明的另一目的在于提供一种上述任意一项方法得到的乙酰螺旋霉素，得到的乙酰螺旋霉素总组分含量高达89％以上。[0024] 与现有技术相比，本发明的技术方案具有如下优点：[0025] 1、本发明中，通过改变螺旋霉素碱中的溶剂和催化剂，大大减少醋酐使用量，有效降低了后期酸碱中和过程中，产品质量下降风险，而且能减少酸碱中和产生的废液。[0026] 2、本发明中，所用醋酐采用缓慢滴加方式加入，能够降低反应过程催化剂的失活速度，提高反应收率。[0027] 3、本发明中，乙酰化反应完毕直接采用加水，在酸性环境中萃取方法，可有效去除中间体有机杂质，提高产品质量。[0028] 4、本发明中，醇解脱乙酰反应pH值控制在6.5‑8.0，能够避免乙酰螺旋霉素降解，从而提高产品质量。具体实施方式[0029] 为了使本领域技术人员更好地理解本发明，下面结合具体实施方式对本发明作进一步详细说明，但应当理解本发明的保护范围并不受具体实施方式的限制。[0030] 本发明实施例通过提供一种乙酰螺旋霉素及其合成方法，通过改变酰化反应体系溶剂、减少醋酐使用量，降低了酰化反应过程催化剂失活速度；同时使用酰化反应溶剂进行酸性萃取、萃取后反应液调碱后直接加甲醇进行醇解脱乙酰反应，简化了工艺操作、提高了产品质量，得到的乙酰螺旋霉素具有质量好和纯度高的优点。[0031] 本发明中的技术方案为解决上述问题，总体思路如下：[0032] 本发明提供一种乙酰螺旋霉素的合成方法，具体包括以下步骤：[0033] S1在螺旋霉素碱中加入溶剂和催化剂，升温，搅拌一定时间，得到反应液；[0034] S2在反应液中缓慢滴加醋酐，滴加完毕后，保温反应，得到乙酰化物反应液；[0035] S3将得到的乙酰化物反应液降温后，加水萃取，收集水层，有机层加水反萃，合并水层；[0036] S4调节水层体系pH，加入甲醇进行醇解脱乙酰反应；[0037] S5反应结束后，减压蒸馏，得到乙酰螺旋霉素。[0038] 在一优选的实施方式中，步骤S1中，所述溶剂包括甲苯、正己烷中的一种或多种。常规技术中加入的醋酐起到两方面作用：1、反应溶剂。2、酰化试剂，因此加入量较大。本发明中，以甲苯和/或正己烷为溶剂，在满足本案的溶解度、反应温度等条件，可有效降低醋酐的加入量。[0039] 在一优选的实施方式中，步骤S1中，所述催化剂包括4‑二甲氨基吡啶、吡啶、碱性阴离子交换树脂中的一种或多种。更优选的，所述催化剂为具有超强亲核能力的4‑二甲氨基吡啶。[0040] 在一优选的实施方式中，步骤S1中，所述螺旋霉素碱、溶剂和催化剂的质量比为1：(2‑3)：(0.01‑0.03)。在本发明中，甲苯和/或正己烷的加入量为螺旋霉素碱的2‑3倍即可充分溶解、分散原料。[0041] 在一优选的实施方式中，步骤S1中，所述升温反应温度为60‑80℃，所述搅拌时间为0.5‑1.5h。螺旋霉素碱乙酰化过程需要能量，因此，本发明中设定反应温度为60‑80℃，该反应温度下酰化速度较快，若低于此温度，如常温滴加，则醋酐与螺旋霉素碱反应速度慢，未反应醋酐会与催化剂发生亲核反应，从而影响催化效果。[0042] 在一优选的实施方式中，步骤S2中，所述缓慢滴加为，在40‑60min内滴加完毕；所述保温反应温度为60‑80℃，所述保温反应时间为6‑8h。所述保温反应条件为使乙酰化物反应液充分反应。[0043] 在一优选的实施方式中，步骤S2中，所述醋酐与步骤S1中螺旋霉素碱的质量比为(0.15‑0.2)：1。[0044] 在一优选的实施方式中，步骤S3中，所述降温后乙酰化物反应液的温度为0‑10℃，所述加水萃取条件为：在乙酰化物反应液中加入其质量2‑3倍的水，搅拌萃取0.5‑1h；萃取完成后，有机层使用其质量0.3‑0.5倍的水反萃3‑5次，合并水层。加水萃取后，乙酰化物在该体系下进入水层，因此收集水层进行醇解脱乙酰反应。另外，甲苯试剂在萃取过程去除了部分有机杂质，可以提高产品纯度。[0045] 在一优选的实施方式中，步骤S4中，所述调节水层体系pH至6.5‑8，所用pH调节剂包括碳酸盐饱和水溶液；更优选的，所述pH调节剂包括碳酸钠饱和水溶液、碳酸钾饱和水溶液、碳酸氢钠饱和水溶液中的一种或多种。相比于现有技术中将水提液调节pH为9‑11，本发明中，通过控制醇解前体系pH在6.5‑8，避免乙酰螺旋霉素醇解过程中产生碱性降解。[0046] 在一优选的实施方式中，步骤S4中，所述甲醇与步骤S1中螺旋霉素碱的质量比(3‑5)：1，所述醇解脱乙酰反应条件为：反应温度65‑85℃，反应时间为2‑4h。本发明中，将得到的乙酰化合物先以水萃取，再调碱至6.5‑8，即可直接加甲醇醇解脱乙酰反应，步骤简单。质量方面在该pH值条件下，能够避免醇解过程产品质量下降。能耗环保方面，调碱pH较低、碱液用量少、安全性高、废液排放少。[0047] 在一优选的实施方式中，步骤S5中，所述减压蒸馏的温度为60‑80℃，真空度为≤‑0.085Mpa。[0048] 本发明的另一目的在于提供一种上述任意一项方法得到的乙酰螺旋霉素，得到的乙酰螺旋霉素总组分含量高达89％以上。[0049] 下面通过具体实施例详细说明本申请的技术方案：[0050] 若未特别指明，本发明中所用技术手段为本领域技术人员所熟知的常规手段，本发明中所用的各种原材料、试剂、仪器和设备等均可通过市场购买得到或者可通过现有方法制备得到。本发明所用试剂如无特殊说明均为分析纯，本发明实施例中所用醋酐为试剂级醋酐，所用甲醇为试剂级甲醇。[0051] 实施例1[0052] 一种乙酰螺旋霉素的合成产方法包括步骤如下：[0053] 将螺旋霉素碱50g加入反应瓶中，加入甲苯100g，加入1g催化剂，升温至69℃后搅拌半小时，缓慢滴加醋酐7.5g，滴加完毕，以69℃反应7小时，降温至10℃以下，加入100g水，搅拌30分钟分层，有机层使用25g水反萃3次，合并水层。在得到的体系中使用饱和碳酸钠水溶液调碱，pH控制在6.6，加入200g甲醇，升温至75℃，反应4小时，减压浓缩，抽滤水洗得湿品，湿品以80℃烘干得到乙酰螺旋霉素干品54.8g。[0054] 经测定，得到的乙酰螺旋霉素总组分：89.4％，干燥失重1.8％，双乙酰螺旋霉素比例60％，单乙酰螺旋霉素40％，远高于现有药典标准四组分：总含量≥75％，单乙酰螺旋素、双乙酰螺旋霉素≥35％的要求。[0055] 实施例2[0056] 一种乙酰螺旋霉素的合成产方法包括步骤如下：[0057] 将螺旋霉素碱50g加入反应瓶中，加入甲苯100g，加入1g催化剂，升温至79℃后搅拌半小时，缓慢滴加醋酐8.0g，滴加完毕，以79℃反应6小时，降温至10℃以下，加入100g水，搅拌30分钟分层，有机层使用25g水反萃3次，合并水层。在得到的体系中使用饱和碳酸钠水溶液调碱，pH控制在7.2，加入200g甲醇，升温至75℃，反应4小时，减压浓缩，抽滤水洗得湿品。湿品以80℃烘干得到乙酰螺旋霉素干品54.7g。[0058] 经测定，得到的乙酰螺旋霉素总组分：91.4％，干燥失重1.5％，双乙酰螺旋霉素比例59％，单乙酰螺旋霉素41％。[0059] 实施例3：[0060] 一种乙酰螺旋霉素的合成产方法包括步骤如下：[0061] 将螺旋霉素碱50g加入反应瓶中，加入甲苯100g，加入1g催化剂，升温至61℃后搅拌半小时，缓慢滴加醋酐10g，滴加完毕，以61℃反应8小时，降温至10℃以下，加入100g水，搅拌60分钟分层，有机层使用25g水反萃3次，合并水层。在得到的体系中使用饱和碳酸钠水溶液调碱，pH控制在7.9，加入200g甲醇，升温至75℃，反应4小时，减压浓缩，抽滤水洗得湿品。湿品以80℃烘干得到乙酰螺旋霉素干品54.9g。[0062] 经测定，得到的乙酰螺旋霉素总组分：90.5％，干燥失重1.7％，双乙酰螺旋霉素比例61％，单乙酰螺旋霉素39％。[0063] 实施例4[0064] 将螺旋霉素碱50g加入反应瓶中，加入甲苯100g，加入1g催化剂，升温至73℃后搅拌半小时，缓慢滴加醋酐8.0g，滴加完毕，以72℃反应7小时，降温至10℃以下，加入100g水，搅拌60分钟分层，有机层使用25g水反萃3次，合并水层。在得到的体系中使用饱和碳酸钠水溶液调碱，pH控制在7.2，加入200g甲醇，升温至75℃，反应4小时，减压浓缩，抽滤水洗得湿品，湿品以80℃烘干得到乙酰螺旋霉素干品54.8g。[0065] 经测定，得到的乙酰螺旋霉素总组分：90.5％，干燥失重1.6％，双乙酰螺旋霉素比例61％，单乙酰螺旋霉素39％。[0066] 对比例1(现有技术中，制备乙酰螺旋霉素的常规方法，其中由于催化剂易失活，需较大用量。)[0067] 将螺旋霉素碱50g加入反应瓶中，加入醋酐100g，加入2g催化剂，升温至69℃后反应24h，反应完毕加入冰水混合物100g、醋酸丁酯200ml，调碱至pH值为9.5后分层，水层使用50ml醋酸丁酯萃取，合并醋酸丁酯层，醋酸丁酯加无水硫酸钠干燥后过滤，减压蒸馏醋酸丁酯，蒸馏完毕加200g甲醇、100g水，升温至75℃，反应4小时，减压浓缩，抽滤水洗得湿品，湿品以80℃烘干至失重得到乙酰螺旋霉素干品52.7g。[0068] 经测定，得到的乙酰螺旋霉素总组分：81.5％，干燥失重1.7％，双乙酰螺旋霉素比例61％，单乙酰螺旋霉素39％。[0069] 对比例2(与实施例4相比，以甲苯作为萃取溶剂)[0070] 将螺旋霉素碱50g加入反应瓶中，加入甲苯100g，加入1g催化剂，升温至73℃后搅拌半小时，缓慢滴加醋酐8.0g，滴加完毕，以72℃反应7小时，降温至10℃以下，加入100g水，调碱至pH9.5，分层，水层加入25g的甲苯反萃3次，合并甲苯层，甲苯层加无水硫酸钠干燥后过滤，减压蒸馏甲苯，蒸馏完毕加200g甲醇、100g水，升温至75℃，反应4小时，减压浓缩，抽滤水洗得湿品，湿品以80℃烘干得到乙酰螺旋霉素干品53.4g。[0071] 经测定，得到的乙酰螺旋霉素总组分：83.5％，干燥失重2.1％，双乙酰螺旋霉素比例59％，单乙酰螺旋霉素41％。[0072] 对比例3(与实施例4相比，调高醇解脱乙酰反应pH)[0073] 将螺旋霉素碱50g加入反应瓶中，加入甲苯100g，加入1g催化剂，升温至73℃后搅拌半小时，缓慢滴加醋酐8.0g，滴加完毕，以72℃反应7小时，降温至10℃以下，加入100g水，搅拌60分钟分层，有机层使用25g水反萃3次，合并水层。在得到的体系中使用饱和碳酸钠水溶液调碱，pH控制在9.4，加入200g甲醇，升温至75℃，反应4小时，减压浓缩，抽滤水洗得湿品，湿品以80℃烘干得到乙酰螺旋霉素干品54.7g。[0074] 经测定，得到的乙酰螺旋霉素总组分：86.5％，干燥失重1.8％，双乙酰螺旋霉素比例60％，单乙酰螺旋霉素40％。[0075] 前述对本发明的具体示例性实施方案的描述是为了说明和例证的目的。这些描述并非想将本发明限定为所公开的精确形式，并且很显然，根据上述教导，可以进行很多改变和变化。对示例性实施例进行选择和描述的目的在于解释本发明的特定原理及其实际应用，从而使得本领域的技术人员能够实现并利用本发明的各种不同的示例性实施方案以及各种不同的选择和改变。本发明的范围意在由权利要求书及其等同形式所限定。

专利地区：河南

专利申请日期：2022-09-28

专利公开日期：2024-07-30

专利公告号：CN115677806B