氨苄西林钠的制备方法发明专利

专利名称：氨苄西林钠的制备方法

专利类型：发明专利

专利申请号：CN202211074771.6

专利申请（专利权）人：国药集团威奇达药业有限公司
权利人地址：山西省大同市经济技术开发区第一医药园区

专利发明（设计）人：苗瑞春,安雪飞,刁夏,韩继华,葛小波,任广宏

专利摘要：本发明属于药物化合物制备技术领域，涉及一种氨苄西林钠的制备方法。所述制备方法包括如下步骤：氨苄西林三水酸脱水；异辛酸钠溶液的配制；氨苄西林胺盐的制备；在35℃～45℃，氨苄西林胺盐溶液与异辛酸钠溶液进行成盐反应，得到氨苄西林钠。本发明的方法，先对氨苄西林三水酸进行脱水反应，可以明显提高氨苄西林钠产品的收率；且所得的产品的杂质低、异辛酸残留低，产品粒度大且均一，易于分装。

主权利要求：
1.一种氨苄西林钠的制备方法，包括如下步骤：
(1)氨苄西林三水酸脱水：将氨苄西林三水酸加入到异丙醇中，加热回流，进行脱水反应，过滤得到氨苄西林酸脱水湿料，其中，相对于氨苄西林三水酸，每克氨苄西林三水酸加入3～10ml异丙醇；
(2)异辛酸钠溶液的配制：将异辛酸钠溶解在异丙醇与乙酸乙酯混合溶剂中，将所得溶液过滤，得到异辛酸钠溶液，其中，所述异丙醇与乙酸乙酯混合溶剂为异丙醇与乙酸乙酯按体积比1：1～8的混合溶剂，且相对于异辛酸钠，每克异辛酸钠加入2～10ml异丙醇与乙酸乙酯混合溶剂；
(3)氨苄西林胺盐的制备：将步骤(1)得到的氨苄西林酸脱水湿料加入到异丙醇与乙酸乙酯混合溶剂中，在25℃～35℃下加入二异丙胺使氨苄西林酸溶解，所得溶液过滤，得到氨苄西林胺盐溶液，其中，所述异丙醇与乙酸乙酯混合溶剂为异丙醇与乙酸乙酯按体积比1：
0.4～1的混合溶剂，且相对于氨苄西林三水酸，每克氨苄西林三水酸加入6～15ml异丙醇与乙酸乙酯混合溶剂；
(4)结晶：将步骤(3)所得的氨苄西林胺盐溶液加热，温度控制在35℃～45℃，然后，在搅拌下，滴加步骤(2)得到的异辛酸钠溶液，进行成盐反应，析晶，养晶，经过滤、洗涤、干燥，得到氨苄西林钠，其中所述洗涤是乙酸乙酯洗涤。
2.根据权利要求1所述的氨苄西林钠的制备方法，其特征是，在所述步骤(1)氨苄西林三水酸脱水中，相对于氨苄西林三水酸，每克氨苄西林三水酸加入3.5～6ml异丙醇。
3.根据权利要求1所述的氨苄西林钠的制备方法，其特征是，在所述步骤(1)氨苄西林三水酸脱水中，在回流脱水中，脱水回流时间为15～60min，至氨苄西林酸脱水湿料水分≤
3.0％。
4.根据权利要求1所述的氨苄西林钠的制备方法，其特征是，在所述步骤(1)氨苄西林三水酸脱水中，在回流脱水中，脱水回流时间为15～60min，至氨苄西林酸脱水湿料水分≤
1.0％。
5.根据权利要求1所述的氨苄西林钠的制备方法，其特征是，在所述步骤(2)异辛酸钠溶液的配制中，所述异丙醇与乙酸乙酯混合溶剂为异丙醇与乙酸乙酯按体积比1：2～5的混合溶剂；且相对于异辛酸钠，每克异辛酸钠加入3～6.5ml异丙醇与乙酸乙酯混合溶剂。
6.根据权利要求1所述的氨苄西林钠的制备方法，其特征是，在所述步骤(3)氨苄西林胺盐的制备中，所述异丙醇与乙酸乙酯混合溶剂为异丙醇与乙酸乙酯按体积比1:0.55～
0.8的混合溶剂。
7.根据权利要求1所述的氨苄西林钠的制备方法，其特征是，在所述步骤(3)氨苄西林胺盐的制备中，相对于氨苄西林三水酸，每克氨苄西林三水酸加入8～12ml异丙醇与乙酸乙酯混合溶剂。
8.根据权利要求1所述的氨苄西林钠的制备方法，其特征是，在所述步骤(2)至步骤(3)中，所述过滤均为无菌过滤。
9.根据权利要求1所述的氨苄西林钠的制备方法，其特征是，在所述步骤(4)结晶中，在转速100～200rpm的搅拌下，滴加步骤(2)得到的异辛酸钠溶液，异辛酸钠溶液滴加速度控制在50～100ml/h。
10.根据权利要求1所述的氨苄西林钠的制备方法，其特征是，在该制备方法中，所述氨苄西林酸与所述二异丙胺的摩尔比为1：2～1：4.5；所述氨苄西林酸与异辛酸钠的摩尔比为
1：1～1：1.5。 说明书 : 氨苄西林钠的制备方法技术领域[0001] 本发明属于药物化合物制备技术领域，特别是涉及一种氨苄西林钠的制备方法。背景技术[0002] 氨苄西林钠为广谱半合成青霉素类抗生素类药物化合物，其结构式如下：[0003][0004] 氨苄西林钠通过抑制细菌细胞壁合成发挥杀菌作用，对溶血性链球菌、肺炎链球菌和不产青霉素酶葡萄球菌具较强抗菌作用。临床上主要用以治疗敏感细菌所致的上、下呼吸道感染、胃肠道感染、尿路感染、皮肤、软组织感染、脑膜炎、败血症、心内膜炎等。[0005] 中国专利CN201410446587.9在背景技术中指出：目前，用于工业化生产的氨苄西林钠生产方法有三种：喷雾干燥法、冷冻干燥法和溶媒结晶法；其中，喷雾干燥法与冷冻干燥法由于需要使用强碱剂氢氧化钠，加上要在较高温度下进行，β‑内酰胺环容易遭到破坏而降解，所得到产品含量、降解物质和色级等质量指标明显要比溶媒结晶法的差；溶媒结晶法是用有机碱将氨苄西林酸溶解在有机溶剂中，加入含有钠离子的有机成盐剂，使其进行复分解反应，生成氨苄西林钠结晶体；现有的溶媒结晶法通常采用二氯甲烷结晶或者异丙醇结晶，这两种结晶方法采用的有机成盐剂均为异辛酸钠；上述方法制备的结晶产品，产品容易存在一些问题，如二聚物偏大，临床应用时易发生过敏反应；异辛酸残留容易超标，影响产品的澄清度和稳定性；产品存在聚结现象；粒度分布不均匀等一系列问题，严重影响产品的质量。[0006] 中国专利CN201410446587.9公开了一种溶媒结晶法制备氨苄西林钠的方法：它首先将异辛酸钠溶解于甲醇中；控温15℃，将氨苄西林酸加入二氯甲烷中，滴加二异丙胺进行溶解反应，反应液经过滤至结晶罐中；将异辛酸钠溶液加入到结晶罐中，然后流加入二氯甲烷溶析剂，加入晶种静置养晶；然后再加入二氯甲烷溶析剂析晶；控制结晶温度20～25℃；控制溶析剂流加速度100ml/h；结晶反应结束后放料，过滤，干燥即得。该方法虽控制了结晶速度，但其结晶过程使用能够溶解氨苄西林钠的甲醇，然后需要分批加入大量溶析剂，且需控制流加速度，操作较为复杂；且氨苄西林酸未经脱水，导致最终收率较低。[0007] 中国专利CN201410117746.0公开了一种氨苄西林钠的制备方法，所述方法包括以下步骤：(1)异辛酸钠的纯化：将异辛酸钠溶解在有机溶剂中，将所得溶液过滤，用有机溶剂冲洗管路，合并滤液及洗液，将合并液置于结晶罐中，加热备用；(2)氨苄西林胺盐的制备：氨苄西林三水酸溶解在含有二异丙胺的有机溶剂中，将所得溶液过滤，用有机溶剂冲洗管路，合并滤液及洗液，备用；(3)氨苄西林钠盐的制备：将步骤(2)所得的氨苄西林胺盐溶液加入到结晶罐中，搅拌析晶，待大量晶体析出后，补加有机溶剂，养晶30分钟，放料；(4)结晶反应结束后，滤出产物，用有机溶剂洗涤，滤液及洗液回收，将洗涤后所得结晶物减压干燥，即得氨苄西林钠盐。根据其说明书，该方法中氨苄西林钠是在高温下结晶析出，结晶温度达到了50～60℃，高温结晶时，特别是温度超过了50℃，其产品中二聚物的指标较高。[0008] 中国专利CN200810079947.0公开了一种氨苄西林钠的制备方法，它包括以下步骤：(A)制备浓度为15％～50％的异辛酸钠溶液；(B)制备氨苄西林胺盐：先将氨苄西林溶于有机溶剂中，制成氨苄西林有机溶液，脱水至水分<1％，再与二异丙胺反应；(C)将B工序中所制备的胺盐压入结晶罐，分两次加入异辛酸钠溶液，析晶后养晶；(D)结晶反应结束后，按照常规进行分离，洗涤及溶媒回收。该方法无法控制结晶速度，导致产品析晶快，导致正丁醇包裹其中，溶残高，粒度分布不均，不易于分装。[0009] 中国专利CN200410008807.6公开了一种新的制备氨苄西林钠的方法，包括以下步骤：将氨苄西林三水酸溶解在无水乙醇中，再与双异丙胺反应，将反应液纯化后与纯化过的异辛酸钠反应，反应液在结晶罐中结晶，将所得结晶物过滤、洗涤、干燥即得到氨苄西林钠成品。该方法由于低温，结晶过于快速，异辛酸和溶剂容易包裹在晶体中，导致异辛酸和溶剂残留偏高，从而影响产品的澄清度。[0010] 因此，对于溶媒结晶法制备氨苄西林钠的工艺有必要进行研究和改进。发明内容[0011] 因此，本发明的目的在于提供一种氨苄西林钠的制备方法，该方法操作相对简单，所得的产品的杂质低、异辛酸残留低，产品粒度大且均一，易于分装，产品质量稳定并高于2015版药典标准。[0012] 根据本发明，本发明提供的氨苄西林钠的制备方法，包括如下步骤：[0013] (1)氨苄西林三水酸脱水：将氨苄西林三水酸加入到异丙醇中，加热回流，进行脱水反应，过滤得到氨苄西林酸脱水湿料；[0014] (2)异辛酸钠溶液的配制：将异辛酸钠溶解在异丙醇与乙酸乙酯混合溶剂中，将所得溶液过滤，得到异辛酸钠溶液；[0015] (3)氨苄西林胺盐的制备：将步骤(1)得到的氨苄西林酸脱水湿料加入到异丙醇与乙酸乙酯混合溶剂中，在25℃～35℃下加入二异丙胺使氨苄西林酸溶解，所得溶液过滤，得到氨苄西林胺盐溶液；[0016] (4)结晶：将步骤(3)所得的氨苄西林胺盐溶液加热，温度控制在35℃～45℃，然后，在搅拌下，滴加步骤(2)得到的异辛酸钠溶液，进行成盐反应，析晶，养晶，经过滤、洗涤、干燥，得到氨苄西林钠。[0017] 下面，更详细地描述本发明的氨苄西林钠的制备方法。[0018] 在所述步骤(1)氨苄西林三水酸脱水中，将氨苄西林三水酸加入到异丙醇中，加热回流，进行脱水反应，过滤得到氨苄西林酸脱水湿料。其中，相对于氨苄西林三水酸，每克氨苄西林三水酸加入3～10ml异丙醇，优选3.5～6ml；回流温度控制在75℃～90℃；脱水回流时间15～60min，优选20～45min，至脱水湿料水分≤3.0％，优选≤2.0％，更优选≤1.0％。[0019] 在所述步骤(2)异辛酸钠溶液的配制中，将异辛酸钠溶解在异丙醇与乙酸乙酯混合溶剂中，将所得溶液过滤，得到异辛酸钠溶液。其中，异丙醇与乙酸乙酯混合溶剂为异丙醇与乙酸乙酯按体积比1：1～8的混合溶剂，优选1：2～5；且相对于异辛酸钠，每克异辛酸钠加入2～10ml异丙醇与乙酸乙酯混合溶剂，优选3～6.5ml。[0020] 在所述步骤(3)氨苄西林胺盐的制备中，将步骤(1)得到的氨苄西林酸脱水湿料加入到异丙醇与乙酸乙酯混合溶剂中，在20℃～45℃下加入二异丙胺使氨苄西林酸溶解，所得溶液过滤，得到氨苄西林胺盐溶液。其中，溶解温度为20℃～45℃，优选35℃；异丙醇与乙酸乙酯混合溶剂为异丙醇与乙酸乙酯按体积比1：0.4～1的混合溶剂，优选1:0.55～0.8；相对于氨苄西林三水酸，每克氨苄西林三水酸加入6～15ml异丙醇与乙酸乙酯混合溶剂，优选8～12ml。[0021] 在所述步骤(2)至步骤(3)中，所述过滤均为无菌过滤。[0022] 在所述步骤(4)结晶中，将步骤(3)所得的氨苄西林胺盐溶液温度控制在35℃～45℃，然后在转速100～200rpm的搅拌下，滴加步骤(2)得到的异辛酸钠溶液，进行成盐反应，析晶，养晶，经过滤、洗涤、干燥，得到氨苄西林钠。其中，将温度控制在35℃～45℃，优选40℃；异辛酸钠溶液滴加速度控制在50～100ml/h，优选80ml/h，不需要加入晶种，析晶速度缓慢，晶核大且均一，而且产品的纯度高，溶残低，质量稳定；养晶30分钟之后，出料，过滤，乙酸乙酯洗涤两次，滤液及洗液回收，将洗涤后所得结晶物减压干燥，即得氨苄西林钠盐。[0023] 在本发明的氨苄西林钠的制备方法中，氨苄西林酸与二异丙胺的摩尔比为1：2～1：4.5，优选1：2.5～1：4；氨苄西林酸与异辛酸钠的摩尔比为1：1～1：1.5，优选1：1.1。[0024] 有益效果[0025] 本发明的有益效果是：先对氨苄西林三水酸进行脱水反应，可以明显提高氨苄西林钠产品的收率；选用异丙醇与乙酸乙酯混合的有机溶剂，并且使用乙酸乙酯洗料，可以去除大部分杂质，降低产品中杂质含量以及异辛酸残留；此外结晶温度控制在35℃～45℃，不需要晶种加入，控制异辛酸钠溶液滴加速度，析晶速度缓慢，产品的晶核大且均一，而且产品的纯度高，溶残低，质量稳定。[0026] 与中国专利CN201410446587.9比较，本发明采用混合溶剂，明显降低异辛酸残留；该专利加入能溶解氨苄西林钠的甲醇，然后再用大量二氯甲烷溶析剂分步析晶，过程较为复杂，但本发明只需控制加异辛酸钠溶液速度，且无需加入晶种，得到的产品粒度大且粒度分布均一。[0027] 与中国专利CN201410117746.0比较，本发明的结晶温度有所降低，由于该专利结晶温度为50～60℃，过高，产品易于降解，产品的二聚物指标会增大，本发明中产品的二聚物指标明显较该专利要低很多；且本发明增加一步脱水过程，产品收率明显提高。[0028] 与中国专利CN200410008807.6比较，该专利的制备方法由于低温，结晶过于快速，异辛酸和溶剂容易包裹在晶体中，导致异辛酸和溶剂残留偏高，从而影响产品的澄清度。本发明通过控制结晶温度、控制异辛酸钠溶液流加速度，能使结晶速度得到控制，使产品的主粒度增大，粒度分布均一。[0029] 与中国专利CN200810079947.0比较，该专利结晶温度低，导致产品析晶快，导致正丁醇包裹其中，溶残高，粒度分布不均；本发明经过控制结晶温度、控制异辛酸钠溶液流加速度，能使结晶速度得到控制，且使用混合溶剂，能够有效降低杂质含量与异辛酸残留。具体实施方式[0030] 下面通过实施例对本发明的氨苄西林钠的制备方法作进一步的详细说明，且本发明的保护范围不限于以下实施例，列举这些实施例仅出于示例性目的而不以任何方式限制本发明。[0031] 实施例1[0032] (1)氨苄西林三水酸脱水：将50g氨苄西林三水酸加入到200ml异丙醇中，在82℃‑83℃加热回流，进行脱水反应，出现回流现象后，保温回流30min，抽滤得到氨苄西林酸脱水湿料，脱水湿料水分为0.5％，共脱去结晶水12.5％；[0033] (2)异辛酸钠溶液的配制：将23g异辛酸钠溶解在25ml异丙醇与65ml乙酸乙酯的混合溶剂中，将所得溶液无菌过滤，得到异辛酸钠溶液；[0034] (3)氨苄西林胺盐的制备：将步骤(1)得到的氨苄西林酸脱水湿料加入到250ml异丙醇与160ml乙酸乙酯的混合溶剂中，在35℃搅拌下加入60ml二异丙胺使氨苄西林酸溶解，所得溶液无菌过滤，得到氨苄西林胺盐溶液；[0035] (4)结晶：将步骤(3)所得的氨苄西林胺盐溶液加热，温度控制在40℃，然后在搅拌速度150rpm下流加步骤(2)得到的异辛酸钠溶液，流加速度控制在80ml/h，析晶，养晶30分钟之后，出料，过滤，乙酸乙酯(150ml×2)洗涤两次，滤液及洗液回收，将洗涤后所得结晶物减压干燥，即得氨苄西林钠盐40.96g(理论收率的89％)。[0036] 根据2015版中国药典，测量了氨苄西林钠盐含量、异辛酸残留、结晶色级、有关物质以及粒度。含量及有关物质的检测仪器为安捷伦1260高效液相色谱仪，异辛酸(2‑乙基己酸)残留的检测仪器为安捷伦7890A气相色谱仪，粒度检测仪器为Mastersizer3000马尔文激光粒度仪。[0037] 本实施例1制备的氨苄西林钠的含量、异辛酸残留、有关物质、色级、粒度的测试结果，以及与相关文献报道的数据对比，参见下面表1和表2：[0038] 表1：[0039][0040] 表2[0041][0042] 实施例2[0043] (1)氨苄西林三水酸脱水：将50g氨苄西林三水酸加入到250ml异丙醇中，在82℃‑83℃加热回流，进行脱水反应，出现回流现象后，保温回流30min，抽滤得到氨苄西林酸脱水湿料，脱水湿料水分为0.5％，共脱去结晶水12.5％；[0044] (2)异辛酸钠溶液的配制：将23g异辛酸钠溶解在25ml异丙醇与65ml乙酸乙酯的混合溶剂中，将所得溶液无菌过滤，得到异辛酸钠溶液；[0045] (3)氨苄西林胺盐的制备：将步骤(1)得到的氨苄西林酸脱水湿料加入到300ml异丙醇与210ml乙酸乙酯的混合溶剂中，在35℃搅拌下加入60ml二异丙胺使氨苄西林酸溶解，所得溶液无菌过滤，得到氨苄西林胺盐溶液；[0046] (4)结晶：将步骤(3)所得的氨苄西林胺盐溶液加热，温度控制在35℃，然后在搅拌速度150rpm下流加步骤(2)得到的异辛酸钠溶液，流加速度控制在80ml/h，析晶，养晶30分钟之后，出料，过滤，乙酸乙酯(150ml×2)洗涤两次，滤液及洗液回收，将洗涤后所得结晶物减压干燥，即得氨苄西林钠盐41.3g(理论收率的89.7％)。[0047] 本实施例2制备的氨苄西林钠的含量、异辛酸残留、有关物质、色级、粒度的测试结果：[0048][0049] 实施例3[0050] (1)氨苄西林三水酸脱水：将50g氨苄西林三水酸加入到300ml异丙醇中，在82℃‑83℃加热回流，进行脱水反应，出现回流现象后，保温回流30min，抽滤得到氨苄西林酸脱水湿料，脱水湿料水分为0.5％，共脱去结晶水12.5％；[0051] (2)异辛酸钠溶液的配置：将23g异辛酸钠溶解在35ml异丙醇与90ml乙酸乙酯的混合溶剂中，将所得溶液无菌过滤，得到异辛酸钠溶液；[0052] (3)氨苄西林胺盐的制备：将步骤(1)得到的氨苄西林酸脱水湿料加入到260ml异丙醇与170ml乙酸乙酯的混合溶剂中，在35℃搅拌下加入55ml二异丙胺使氨苄西林酸溶解，所得溶液无菌过滤，得到氨苄西林胺盐溶液；[0053] (4)结晶：将步骤(3)所得的氨苄西林胺盐溶液加热，温度控制在45℃，然后在搅拌速度150rpm下流加步骤(2)得到的异辛酸钠溶液，流加速度控制在80ml/h，析晶，养晶30分钟之后，出料，过滤，乙酸乙酯(150ml×2)洗涤两次，滤液及洗液回收，将洗涤后所得结晶物减压干燥，即得氨苄西林钠盐41g(理论收率的89.1％)。[0054] 本实施例3制备的氨苄西林钠的含量、异辛酸残留、有关物质、色级、粒度的测试结果：[0055]

专利地区：山西

专利申请日期：2022-09-02

专利公开日期：2024-10-01

专利公告号：2024-10-01