一种基于母液循环降温结晶生产鸟苷的方法及专用装置

专利名称：一种基于母液循环降温结晶生产鸟苷的方法及专用装置

专利类型：发明专利

专利申请号：CN202211558118.7

专利申请（专利权）人：肇东星湖生物科技有限公司
权利人地址：黑龙江省绥化市肇东市八仙北路199号

专利发明（设计）人：发明人:任洪发,杨东伟,黄励坚,严盟,黄誉钊

专利摘要：本发明属于微生物发酵技术领域，具体涉及一种基于母液循环降温结晶生产鸟苷的方法及专用装置。方法步骤为S1将原料鸟苷粗品加入结晶釜的水中，升温搅拌至完全溶解，加入活性炭脱色过滤,滤液搅拌降温，80‑85℃加入晶种进行晶种养晶，降温至60‑65℃,得结晶混合液；S2控制搅拌速度至30‑50rpm，得上层含幼小晶体的母液和下层的原料液晶浆；S3利用液位差将母液排入加热釜中进行加热完全溶解，同时滴加盐酸调节母液PH值为7.0±0.2，得溶清液；S4将溶清液再泵入结晶釜原料液晶浆中进行分段降温结晶。本发明产品具有结晶颗粒大，粒度分布集中的特点，且纯度高、产率高，操作工艺控制简便，适合工业化生产使用。

主权利要求：
1.一种基于母液循环降温结晶生产鸟苷的方法，步骤为：
S1将原料鸟苷粗品加入结晶釜的水中，升温搅拌至完全溶解，加入活性炭脱色过滤,滤液搅拌降温，80‑85℃加入晶种进行晶种养晶，降温至60‑65℃,得结晶混合液；
S2控制搅拌速度至30‑50rpm，使结晶混合液形成上下分层的状态，得上层含幼小晶体的母液和下层的原料液晶浆；
S3利用液位差将母液排入加热釜中进行加热完全溶解，同时滴加盐酸调节母液PH值为
7.0±0.2，得溶清液；
S4将溶清液再泵入结晶釜原料液晶浆中进行分段降温结晶；
S5重复S2至S4的步骤，直至母液完全结晶，再经过滤、洗涤、干燥，得鸟苷结晶品；
所述加热釜的物料温度高于结晶釜物料温度5～10℃；
所述步骤S4分段降温结晶是指前期降温时间1～3小时，降温速度为4～8℃/h，后期降温时间4～7小时，降温速度为9～12℃/h，直到温度降至5～10℃。
2.根据权利要求1所述的基于母液循环降温结晶生产鸟苷的方法，其特征在于：所述步骤S3中母液排入加热釜的流量为0.5～2.5mL/s。
3.根据权利要求1所述的基于母液循环降温结晶生产鸟苷的方法，其特征在于：所述步骤S4的溶清液泵入结晶釜原料液晶浆时，流量为0.5～2.5mL/s。
4.根据权利要求1所述的基于母液循环降温结晶生产鸟苷的方法，其特征在于：所述的步骤S1原料鸟苷粗品加入结晶釜的水中后鸟苷的浓度为30～50g/L。
5.根据权利要求1所述的基于母液循环降温结晶生产鸟苷的方法，其特征在于：所述步骤S3完全溶解的温度为85～95℃。
6.根据权利要求1所述的基于母液循环降温结晶生产鸟苷的方法，其特征在于：所述步骤S1的晶种为鸟苷晶体，晶种加入量为原料鸟苷质量的3%～5%。
7.根据权利要求6所述的基于母液循环降温结晶生产鸟苷的方法，其特征在于：所述步骤S1的晶种养晶时间为15～30min。
8.根据权利要求1所述的基于母液循环降温结晶生产鸟苷的方法，其特征在于：所述步骤S2的搅拌速度的转速为35‑45rpm。 说明书 : 一种基于母液循环降温结晶生产鸟苷的方法及专用装置技术领域[0001] 本发明属于微生物发酵技术领域，具体涉及一种基于母液循环降温结晶生产鸟苷的方法及专用装置。背景技术[0002] 鸟苷(Guanosine)，也称为鸟嘌呤核苷，又名9‑β‑D‑呋喃核糖基鸟嘌呤，难溶于冷水，易溶于温水，18℃下1320mL水中溶解1g；然而在沸水浴中，33mL水中就能溶解1g。还可溶于酸碱，如稀盐酸、热乙酸等；不溶于有机溶剂，如醇、醚、氯仿和苯等。鸟苷的用途十分广泛，是食品和医药产品的重要中间体，由于其磷酸化的5’‑鸟苷酸二钠具有呈味特性，加之与谷氨酸钠有协同效应，因此可提高味精鲜味数倍至数十倍。同时它还是利巴韦林、阿昔洛韦、无环鸟苷、三氮唑核苷、三磷酸鸟苷钠等核苷类抗病毒药物的重要原料。目前，鸟苷需求以每年10～20％的速度增加。医药中间体领域逐渐从粗放式向高端、专业、精细化方向发展，对产品质量要求也越来越高。[0003] 现有的从鸟苷粗品中结晶分离鸟苷的方法为鸟苷粗品溶解，脱色、降温结晶获得鸟苷。然而，现有的鸟苷结晶方法主要存在以下问题：首先，结晶分离的鸟苷湿精品含水量高，输送过程易粘结、聚集，干燥进料困难、消耗蒸汽量大，难以烘干，产品干燥后水分高；其次，结晶分离的鸟苷湿精品夹杂母液多，杂质含量高，产品干燥后纯度低，产品透光率指标低；再次，产品干燥后物料粉，装袋体积大，堆叠困难，投料使用粉尘大，严重影响产品包装、运输和使用。比如中国专利申请CN113321691A公开一种鸟苷提纯方法，步骤为：A、将鸟苷发酵液调节pH值为9.5～11.5，加热后利用陶瓷膜过滤系统分离发酵液得含鸟苷的滤液，所述加热温度为80～100℃；B、将步骤A的滤液流经大孔活性炭填充柱，吸附分离滤液中的大分子蛋白和杂质，得到澄清的收集液；C、将步骤B的收集液，利用热泵蒸发器浓缩得浓缩液；D、将步骤C的浓缩液，用盐酸调节pH6.5～7.5，降温结晶，析出鸟苷晶体，15～25℃分离得到粗品；粗品加入溶解罐，加热溶解，加入聚硅铁絮凝，脱色，过滤，滤液降温结晶，分离得到精品，烘干得到鸟苷成品。该技术重点在于解决收率的问题，但是在晶粒小的问题，仍没有解决。发明内容[0004] 针对上述技术缺陷，本发明解决现有结晶工艺中鸟苷难以烘干、水分高、纯度低、透光率低和影响产品包装、运输和使用的问题。本发明提供一种基于母液循环降温结晶生产鸟苷的方法及专用装置。[0005] 为解决上述技术问题，本发明的技术方案是：一种基于母液循环降温结晶生产鸟苷的方法，步骤为：[0006] S1将原料鸟苷粗品加入结晶釜的水中，升温搅拌至完全溶解，加入活性炭脱色过滤,滤液搅拌降温，80‑85℃加入晶种进行晶种养晶，降温至60‑65℃,得结晶混合液；S2控制搅拌速度至30‑50rpm，使结晶混合液形成上下分层的状态，得上层含幼小晶体的母液和下层的原料液晶浆；S3利用液位差将母液排入加热釜中进行加热完全溶解，同时滴加盐酸调节母液PH值为7.0±0.2，得溶清液；S4将溶清液再泵入结晶釜原料液晶浆中进行分段降温结晶；S5重复S2至S4的步骤，直至母液完全结晶，再经过滤、洗涤、干燥，得鸟苷结晶品；所述加热釜的物料温度高于结晶釜物料温度5～10℃。[0007] 进一步，在上述基于母液循环降温结晶生产鸟苷的方法中，所述步骤S3中母液排入加热釜的流量为0.5～2.5mL/s。[0008] 所述步骤S4的溶清液泵入结晶釜原料液晶浆时，流量为0.5～2.5mL/s。[0009] 所述的步骤S1原料鸟苷粗品加入结晶釜的水中后鸟苷的浓度为30～50g/L。[0010] 所述步骤S3完全溶解的温度为85～95℃。[0011] 所述步骤S1的晶种为鸟苷晶体，晶种加入量为原料鸟苷质量的3％～5％。[0012] 所述步骤S1的晶种养晶时间为15～30min。[0013] 所述步骤S2的搅拌速度的转速为35‑45rpm。[0014] 所述步骤S4分段降温结晶是指前期降温时间1～3小时，降温速度为4～8℃/h，后期降温时间4～7小时，降温速度为9～12℃/h，直到温度降至5～10℃。[0015] 本发明还提供了上述基于母液循环降温结晶生产鸟苷的方法的专用装置，包括结晶釜，所述在结晶釜中段部分通过保温管道连接加热釜的入口，所述结晶釜位于加热釜的上侧，在加热釜下端出口通过计量泵连接结晶釜的入口，在结晶釜和加热釜中均设有浆叶搅拌器，所述结晶釜连接低温恒温槽，所述加热釜连接恒温加热槽，所述保温管道和加热釜下端出口均设有阀门，浆叶搅拌器连接电机和调速器，结晶釜和加热釜内设有温度计，加热釜内还设有盐酸加入口和酸度计。[0016] 与现有技术相比，传统鸟苷结晶直接将结晶液降温，鸟苷爆发成核析晶，杂质易包裹，鸟苷晶体颗粒小，粒度分布不集中。本发明基于母液循环降温结晶生产鸟苷的方法中，结晶液加入晶种养晶。晶种结晶是一类重要的结晶过程，晶种的存在对成核成长过程影响很大，添加晶体操作可能使沉淀在较低的过饱和度下进行，有利于晶体生长。为了得到良好的沉淀，狭窄的晶体粒度分布，提高晶体产品的质量。本发明在鸟苷结晶液降温到80‑85℃加入晶种养晶，消除过饱和度，减少二次成核。利用液位差将母液排入加热釜中进行加热完全溶解，同时滴加盐酸调节母液PH值为7.0±0.2，得溶清液；将细晶溶解，循环进入结晶液继续结晶，利于减少小颗粒数量。上层含幼小晶体的母液进入加热釜加热溶解后，同时滴加盐酸，调节母液PH。试验发现，鸟苷结晶液在降温过程中PH会上升至8.0‑9.0，导致结晶液偏离最佳PH，致使分离湿精品后的母液含量偏高，导致产品损失。直接在结晶液中滴加盐酸，由于温度低，结晶液局部过饱和，瞬间凝结成团，无法操作，因此，在加热后的母液中滴加盐酸，利用加热消除过饱和，循环至结晶液中，可以调节母液PH至最佳，溶解度最小，分离湿精品后的母液含量低，进一步回收产品，提高结晶收率。本发明利用母液循环加热消除幼晶，调节PH，获得的结晶液易于分离，湿精品水分低，利于输送干燥，成品透光率高，结晶母液中有效成分的含量低，提高了成品的质量和收率；产品干燥后物料颗粒大，装袋体积小，容易包装，投料使用粉尘小，利于产品包装、运输和使用。附图说明[0017] 图1为实施例1专用装置的原理示意图。[0018] 图2为实施例2所得产品晶体颗粒的光学显微镜图。[0019] 图3为实施例3所得产品晶体颗粒的光学显微镜图。[0020] 图4为实施例4所得产品晶体颗粒的光学显微镜图。[0021] 图5为对比例1所得产品晶体颗粒的光学显微镜图。[0022] 其中1结晶釜、2保温管道、3加热釜、4计量泵、5浆叶搅拌器、6低温恒温槽、7恒温加热槽、8阀门、9电机、10调速器、11温度计、12盐酸加入口、13酸度计。具体实施方式[0023] 本发明的主旨是通过从粗品溶解液结晶鸟苷，该方法具有成品质量好、产品品质高的特点，克服了现有技术存在的成品含杂质多、分离困难、收率低、颗粒小的缺点，使鸟苷的收率和质量得到显著提高，利于产品包装、运输和使用。下面将通过本发明的实施例进行更加详细的说明。[0024] 实施例1，如图1所示，一种专用基于母液循环降温结晶生产鸟苷的方法的装置，包括结晶釜1，所述在结晶釜1中段部分通过保温管道2连接加热釜3的入口，所述结晶釜1位于加热釜3的上侧，在加热釜3下端出口通过计量泵4连接结晶釜的入口，在结晶釜和加热釜中均设有浆叶搅拌器5，所述结晶釜连接低温恒温槽6，所述加热釜连接恒温加热槽7，所述保温管道2和加热釜3下端出口均设有阀门8，浆叶搅拌器连接电机9和调速器10，结晶釜和加热釜内设有温度计11，加热釜内还设有盐酸加入口12和酸度计13。结晶釜1和加热釜7，两者通过保温管道连接2，母液利用计量泵4循环结晶，料液装入结晶釜1中，电机9带动桨叶搅拌器5，调速器10控制搅拌速度，温度计11显示结晶液温度，低温恒温槽6将冷媒水泵入结晶釜1的夹套中，设置低温恒温槽6的制冷温度以控制结晶釜1中结晶液的温度，利用调速器10调整搅拌速度，使含大颗粒晶体浆液主要沉降在结晶釜1下部，含有幼小晶体的母液主要在结晶釜1的上部，结晶釜1中部设置出口，上层母液利用液位差流入加热釜2，阀门8控制流量，母液流入加热釜2中，电机9带动桨叶搅拌器，调速器10控制搅拌速度，温度计11显示结晶液温度，恒温加热槽7将热水水泵入加热釜3的夹套中，设置恒温加热槽7的加热温度以控制加热釜3中母液的温度，使加热釜3中含幼小晶体母液溶解清澈，酸度计13显示PH，且通过设置PH范围，控制盐酸加入口12的加酸量，以调节母液的PH，通过保温管道2，利用计量泵4使调酸溶清后的母液泵入结晶釜1下层的晶体浆液中，阀门8控制流量，使加热釜液位平衡，母液在结晶釜与加热釜间通过保温管道和计量泵循环、结晶、获得颗粒大、品质高的产品。[0025] 实施例2[0026] 将原料鸟苷粗品加入结晶釜的水中，升温至85℃，搅拌至完全溶解，体积10升，浓度35g/L，加入3.5g活性炭保温脱色；80℃加入15g晶种，保温20分钟，降温至62℃；调整搅拌速度至35rpm，上层含幼小晶体的母液进入加热釜加热溶解，使用控制阀使母液流入加热釜的流量为1.0mL/s，加热釜母液加热温度控制高于结晶釜母液5～10℃，同时滴加盐酸，调节母液PH7.0，溶清液再泵入结晶釜原料液晶浆中，流量为1.0mL/s，在结晶液降温过程中，母液在结晶釜与加热釜间循环；结晶分段降温，按8℃/h、10℃/h、12℃/h、12℃/h、12℃/h，5小时降到终点，8℃过滤、洗涤、干燥，得结晶产品。鸟苷成品的酸法透光97.1％、碱法透光96.1％。[0027] 图2为实施例2所得产品晶体颗粒的光学显微镜图。实施例2采用母液循环加热溶解幼晶，调整母液PH以控制结晶液在合适酸碱范围，母液消除小晶体、调整PH后循环结晶，显示鸟苷晶体呈现粗大的棒状晶体，粒度分布也比较均匀，无定型粉末少。[0028] 实施例3[0029] 将原料鸟苷粗品加入结晶釜的水中，升温至87℃，搅拌至完全溶解，体积10升，浓度40g/L，加入4.0g活性炭保温脱色；83℃加入16g晶种，保温25分钟，降温至64℃；调整搅拌速度至40rpm，上层含幼小晶体的母液进入加热釜加热溶解，使用控制阀使母液流入加热釜的流量为1.5mL/s，加热釜母液加热温度控制高于结晶釜母液5～10℃，同时滴加盐酸，调节母液PH7.0，溶清液再泵入结晶釜原料液晶浆中，流量为1.5mL/s，在结晶液降温过程中，母液在结晶釜与加热釜间循环；结晶分段降温，按6℃/h、7℃/h、9℃/h、11℃/h、12℃/h、12℃/h，6小时降到终点，7℃过滤、洗涤、干燥，得结晶产品。鸟苷成品的酸法透光97.3％、碱法透光96.2％。[0030] 图3为实施例3所得产品晶体颗粒的光学显微镜图。实施例3采用母液循环加热溶解幼晶，调整母液PH以控制结晶液在合适酸碱范围，母液消除小晶体、调整PH后循环结晶，显示鸟苷晶体呈现粗大的棒状晶体，粒度分布也比较均匀，无定型粉末少，与实施例2结晶外观类似。[0031] 实施例4[0032] 将原料鸟苷粗品加入结晶釜的水中，升温至92℃，搅拌至完全溶解，体积10升，浓度45g/L，加入4.5g活性炭保温脱色；84℃加入15g晶种，保温30分钟，降温至65℃；调整搅拌速度至45rpm，上层含幼小晶体的母液进入加热釜加热溶解，使用控制阀使母液流入加热釜的流量为2.0mL/s，加热釜母液加热温度控制高于结晶釜母液5～10℃，同时滴加盐酸，调节母液PH7.0，溶清液再泵入结晶釜原料液晶浆中，流量为2.0mL/s，在结晶液降温过程中，母液在结晶釜与加热釜间循环；结晶分段降温，按6℃/h、7℃/h、8℃/h、9℃/h、9℃/h、10℃/h、11℃/h，7小时降到终点，11℃过滤、洗涤、干燥，得结晶产品。鸟苷成品的酸法透光97.2％、碱法透光96.3％。[0033] 图4为实施例4所得产品晶体颗粒的光学显微镜图。实施例4采用母液循环加热溶解幼晶，调整母液PH以控制结晶液在合适酸碱范围，母液消除小晶体、调整PH后循环结晶，显示鸟苷晶体呈现粗大的棒状晶体，粒度分布也比较均匀，无定型粉末少，与实施例2、3结晶外观类似。[0034] 对比例1[0035] 将原料鸟苷粗品加入结晶釜的水中，升温至90℃，搅拌至完全溶解，体积10升，浓度35g/L，加入4.5g活性炭保温脱色；滤液5h内降温至10℃结晶，分离得到鸟苷湿精品，干燥，得结晶产品。鸟苷成品的酸法透光77.6％、碱法透光88.0％。[0036] 图5为对比例1所得产品晶体颗粒的光学显微镜图。对比例1溶解液脱色后，直接降温结晶，显示鸟苷晶体颗粒大小不均匀，颗粒小的居多，大颗粒少，无定型粉末多，与实施例2、3、4相比，酸法透光率、碱法透光率均较低，结晶外观差别较大，颗粒小。[0037] 上述实施例2‑4及对比例1的测试方法如下：[0038] 碱法透光率：称取鸟苷1.0g加20ml0.5mol/L的氢氧化钠溶液，摇匀。将试样置于1cm比色皿中，以0.5mol/L的氢氧化钠溶液作为空白对照，于430nm波长下，按照紫外分光光度法标准操作规程操作，测定样品的透光率，记录读数。[0039] 酸法透光率：称取鸟苷1.0g加20ml0.5mol/L的盐酸溶液，摇匀。将试样置于1cm比色皿中，以0.5mol/L的盐酸溶液作为空白对照，于430nm波长下，按照紫外分光光度法标准操作规程操作，测定样品的透光率，记录读数。[0040] 以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。

专利地区：黑龙江

专利申请日期：2022-12-06

专利公开日期：2024-10-11

专利公告号：CN116003492B