一种恩杂鲁胺口腔崩解片及其制备方法发明专利

专利名称：一种恩杂鲁胺口腔崩解片及其制备方法

专利类型：发明专利

专利申请号：CN202410134157.7

专利申请（专利权）人：四川鲁徽制药有限责任公司
权利人地址：四川省眉山市东坡区经开区新区

专利发明（设计）人：发明人:杨依军,谢龙

专利摘要：本发明公开了一种恩杂鲁胺口腔崩解片及其制备方法，涉及药物制剂技术领域，包括恩杂鲁胺和辅料，所述辅料包括填充剂、粘合剂、崩解剂、矫味剂、助流剂和润滑剂。该分子鲁胺口腔崩解片相比于普通片剂型，可以在口腔中迅速溶解，患者可以轻松地将药片放在舌下或口腔中，无需水和咀嚼就能服用，这对吞咽药物有困难的患者尤为重要，尤其是老年患者或有吞咽障碍的病人；由于口腔崩解片在口腔中溶解，药物成分可以更快地被吸收到血液中，从而加快药物的起效时间，这对于需要迅速控制病情的患者，特别是疼痛或者症状明显的情况下尤为重要；口腔崩解片的制剂特点使得药物成分更易被吸收，从而提高了药物的生物利用度，减少了药物的浪费。

主权利要求：
1.一种恩杂鲁胺口腔崩解片，其特征在于，包括恩杂鲁胺和辅料，所述辅料包括填充剂、粘合剂、崩解剂、矫味剂、助流剂和润滑剂；
按重量百分比计，所述恩杂鲁胺的用量为10％～30％，填充剂的用量为58％～84％，粘合剂的用量为0.6％～4％，崩解剂的用量为0.6％～3％，矫味剂的用量为0.1％～1％，助流剂的用量为1％～5％；所述填充剂包括第一填充剂和第二填充剂；
所述恩杂鲁胺口腔崩解片的制备方法，包括以下步骤：将恩杂鲁胺、第一填充剂、崩解剂混合均匀，得到初混液，备用；
将粘合剂加入水或乙醇中混合，得到粘合剂溶液，备用；
将初混液加入到流化床中，加入粘合剂溶液制备恩杂鲁胺细颗粒；
向制备好的恩杂鲁胺细颗粒中加入第二填充剂、崩解剂、矫味剂、助流剂和润滑剂后，混压均匀，得到恩杂鲁胺口腔崩解片；
所述第一填充剂为甘露醇与预胶化淀粉的混合物；所述第二填充剂为微晶纤维素；
所述粘合剂为羟丙基甲基纤维素；
所述崩解剂包括羧甲基淀粉钠、交联羧甲基纤维素、交联聚维酮中的任意一种或多种组合；
所述矫味剂包括卵磷脂、安赛蜜、山梨醇中的任意一种或多种；
所述助流剂包括胶态二氧化硅、滑石粉、磷酸钙、硅酸镁、三硅酸镁中的任意一种或多种。
2.根据权利要求1所述的一种恩杂鲁胺口腔崩解片，其特征在于，所述第一填充剂与所述第二填充剂的用量比为(8～30)：(30～50)。
3.根据权利要求1所述的一种恩杂鲁胺口腔崩解片，其特征在于，所述口腔崩解片的剂型包括刻痕片，硬度为40N～100N。 说明书 : 一种恩杂鲁胺口腔崩解片及其制备方法技术领域[0001] 本发明涉及药物制剂技术领域，具体涉及一种恩杂鲁胺口腔崩解片及其制备方法。背景技术[0002] 前列腺癌是男性最常见的恶性肿瘤之一，雄激素在其发生和发展过程中起着至关重要的作用。在早期，前列腺癌对雄激素依赖性很高，因此激素治疗称为首选治疗方法，然而，长期使用激素治疗会导致前列腺癌细胞对雄激素产生耐药性，称为激素耐药性前列腺癌。[0003] 恩杂鲁胺作为第二代非类固醇类雄激素受体拮抗剂，是对传统类固醇类雄激素受体拮抗剂(如比卡鲁胺)的进一步改进。恩杂鲁胺于2012年获得美国FDA批准，逐渐成为激素敏感性和激素耐药性前列腺癌治疗的主要药物之一。[0004] 恩杂鲁胺作为一种新型的抗雄激素药物，通过多种机制干扰雄激素在前列腺癌细胞中的作用，它通过结合到雄激素受体，抑制受体的激活和核转位，从而阻断雄激素的信号传导途径，抑制肿瘤细胞的增值和存活，此外，恩杂鲁胺还干扰雄激素受体与DNA结合的过程，从而进一步抑制癌细胞的生长。[0005] 恩杂鲁胺属于非类固醇类雄激素受体拮抗剂，与雄激素受体结合并阻止雄激素的结合。与传统类固醇类雄激素受体拮抗剂不同，恩杂鲁胺的结构和作用机制使其具有更高的亲和力和特异性，从而更有效地抑制雄激素受体信号通路，同时，还抑制雄激素受体的转录活性。这种双重作用机制使其在激素敏感性前列腺癌中表现出更强的抗肿瘤活性，并对激素耐药性前列腺癌也显示出部分抑制作用。恩杂鲁胺能够穿越血脑屏障，进入中枢神经系统，这对于治疗转移至脑部的前列腺癌和脑转移的患者至关重要，因为大多数其他治疗药物无法有效进入脑组织，相比传统的类固醇类雄激素受体拮抗剂，恩杂鲁胺在临床应用中显示出更低的副作用。[0006] 目前的恩杂鲁胺通常为普通片剂型，存在口服困难的问题，尤其是老年患者或有吞咽障碍的病人，而且服用量大，药物的生物利用度比较低，制备工艺的要求也比较高。发明内容[0007] 基于背景技术中存在的问题，本发明的目的在于提供一种恩杂鲁胺口腔崩解片及其制备方法，解决了现有技术中服用量大、制备工艺要求高、不给水条件下给药相对不足等问题。[0008] 本发明通过下述技术方案实现：[0009] 第一方面，本申请提供一种恩杂鲁胺口腔崩解片，包括恩杂鲁胺和辅料，所述辅料包括填充剂、粘合剂、崩解剂、矫味剂、助流剂和润滑剂。[0010] 本发明中的分子鲁胺口腔崩解片相比于普通片剂型，可以在口腔中迅速溶解，患者可以轻松地将药片放在舌下或口腔中，无需水和咀嚼就能服用，这对吞咽药物有困难的患者尤为重要，尤其是老年患者或有吞咽障碍的病人；由于口腔崩解片在口腔中溶解，药物成分可以更快地被吸收到血液中，从而加快药物的起效时间，这对于需要迅速控制病情的患者，特别是疼痛或者症状明显的情况下尤为重要；口腔崩解片的制剂特点使得药物成分更易被吸收，从而提高了药物的生物利用度，减少了药物的浪费。[0011] 进一步的，按重量百分比计，所述恩杂鲁胺的用量为10％～30％，填充剂的用量为58％～84％，粘合剂的用量为0.6％～4％，崩解剂的用量为0.6％～3％，矫味剂的用量为0.1％～1％，助流剂的用量为1％～5％。[0012] 进一步的，所述填充剂包括包括甘露醇、预胶化淀粉、玉米淀粉、微晶纤维素、麦芽糊精、乳糖中的任意一种或多种组合。[0013] 其中甘露醇可以是甘露醇50C、甘露醇160C、甘露醇100SD、甘露醇200SD中的任意一种或多种组合。[0014] 其中微晶纤维素可以是微晶纤维素101、微晶纤维素102、微晶纤维素112和微晶纤维素802中的任意一种或多种组合。[0015] 进一步的，所述填充剂包括第一填充剂和第二填充剂；所述第一填充剂为甘露醇与预胶化淀粉的混合物；所述第二填充剂为微晶纤维素；所述第一填充剂与所述第二填充剂的用量比为(8～30)：(30～50)。[0016] 进一步的，所述粘合剂包括羧甲基淀粉钠、交联羧甲基纤维素和交联聚维酮中的一种或多种组合。[0017] 进一步的，所述崩解剂包括羧甲基淀粉钠、交联羧甲基纤维素、交联聚维酮中的任意一种或多种组合。[0018] 进一步的，所述矫味剂包括卵磷脂、安赛蜜、山梨醇中的任意一种或多种。[0019] 进一步的，所述助流剂包括胶态二氧化硅、滑石粉、磷酸钙、硅酸镁、三硅酸镁中的任意一种或多种。[0020] 进一步的，所述口腔崩解片的剂型包括刻痕片，硬度为40N～100N。[0021] 第二方面，本申请提供一种恩杂鲁胺口腔崩解片的制备方法，包括以下步骤：[0022] 将恩杂鲁胺、第一填充剂、崩解剂混合均匀，得到初混液，备用；[0023] 将粘合剂加入水或乙醇中混合，得到粘合剂溶液，备用；[0024] 将初混液加入到流化床中，加入粘合剂溶液制备恩杂鲁胺细颗粒；[0025] 向制备好的恩杂鲁胺细颗粒中加入第二填充剂、崩解剂、矫味剂、助流剂和润滑剂后，混压均匀，得到恩杂鲁胺口腔崩解片。[0026] 本发明与现有技术相比，具有如下的优点和有益效果：[0027] (1)本发明中的分子鲁胺口腔崩解片相比于普通片剂型，可以在口腔中迅速溶解，患者可以轻松地将药片放在舌下或口腔中，无需水和咀嚼就能服用，这对吞咽药物有困难的患者尤为重要，尤其是老年患者或有吞咽障碍的病人；由于口腔崩解片在口腔中溶解，药物成分可以更快地被吸收到血液中，从而加快药物的起效时间，这对于需要迅速控制病情的患者，特别是疼痛或者症状明显的情况下尤为重要；口腔崩解片的制剂特点使得药物成分更易被吸收，从而提高了药物的生物利用度，减少了药物的浪费；[0028] (2)本发明将普通胶囊开发成恩杂鲁胺口腔崩解片，提高了特殊人群的用药依从性；[0029] (3)本发明的制备工艺简单，制片难度低；[0030] (4)本发明制备的恩杂鲁胺口腔崩解片的溶出度15分钟超过了90％，崩解时间在1分钟内，并通过加入的矫味剂掩盖了恩杂鲁胺的味道，使口腔崩解片的口感更能被接受；[0031] (5)本发明制备的恩杂鲁胺口腔崩解片的稳定性好、重复性好、耐受性好，在加速条件下放置6个月后，含量和杂质几乎没有变化；[0032] (6)本发明制备的恩杂鲁胺口腔崩解片在压片过程中无裂片现象发生，制备得到的片剂质量好、片重差异小。附图说明[0033] 为了更清楚地说明本发明示例性实施方式的技术方案，下面将对实施例中所需要使用的附图作简单地介绍，应当理解，以下附图仅示出了本发明的某些实施例，因此不应被看作是对范围的限定，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图获得其他相关的附图。在附图中：[0034] 图1为实施例1‑4、恩杂鲁胺片在水中溶出曲线图；[0035] 图2为实施例1‑4、恩杂鲁胺片在pH1.0盐酸介质中的溶出曲线图；[0036] 图3为实施例1‑4、恩杂鲁胺片在pH4.5醋酸盐介质中的溶出曲线图；[0037] 图4为实施例1‑4、恩杂鲁胺片在pH6.8磷酸盐介质中的溶出曲线图。具体实施方式[0038] 为使本发明实施例的目的、技术方案和优点更加清楚，下面将结合本发明实施例中的附图，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。[0039] 因此，以下对在附图中提供的本发明的实施例的详细描述并非旨在限制要求保护的本发明的范围，而是仅仅表示本发明的选定实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。[0040] 实施例1[0041] 该实施例提供一种恩杂鲁胺口腔崩解片，其成分和用量如表1所示。[0042] 表1[0043][0044] 该恩杂鲁胺口腔崩解片的制备方法为：[0045] S1：将恩杂鲁胺、甘露醇50c、预胶化淀粉和羧甲基淀粉钠混合均匀备用；[0046] S2：将羟丙基甲基纤维素加入水中混合得到固含量为9％的羟丙基甲基纤维素溶液，将备用的混合物加入上述羟丙基甲基纤维素溶液中进行流化床制软材，进风风量设置3为100m/h，进风温度设置为60℃～70℃，控制物料温度在50℃～60℃之间，雾化压力设置为0.17bar，蠕动泵转速设置为12rpm；在流化床底部的滚圆盘中进行细颗粒的制备，滚圆转速设置为400rpm，挤出孔径设置为25目，干燥时间设置为1小时，最后进行整粒得到恩杂鲁胺细颗粒；[0047] S3：向恩杂鲁胺细颗粒中依次加入微晶纤维素802、羧甲基淀粉钠、安赛蜜、滑石粉和硬脂富马酸钠混匀压片，得到口腔崩解片，控制片重为160mg，硬度为85N。[0048] 实施例2[0049] 该实施例提供一种恩杂鲁胺口腔崩解片，其成分和用量如表2所示。[0050] 表2[0051][0052][0053] 该恩杂鲁胺口腔崩解片的制备方法为：[0054] S1：将恩杂鲁胺过80目筛，甘露醇50c、预胶化淀粉过60目筛，与羧甲基淀粉钠混合均匀备用；[0055] S2：将羟丙基甲基纤维素加入水中混合得到固含量为9％的羟丙基甲基纤维素溶液，将备用混合物加入上述羟丙基甲基纤维素溶液中进行流化床制软材，进风风量设置为3100m /h，进风温度设置为60℃～70℃，控制物料温度在50℃～60℃之间，雾化压力设置为0.17bar，蠕动泵转速设置为12rpm，在流化床底部的滚圆盘中进行细颗粒的制备，滚圆转速设置为400rpm，挤出孔径为25目，干燥时间为1小时，最终进行整粒得到恩杂鲁胺细颗粒；[0056] S3：向恩杂鲁胺细颗粒中依次加入微晶纤维素802、羧甲基淀粉钠、安赛蜜、滑石粉和硬脂富马酸钠混匀压片得到口腔崩解片，控制片重为160mg，硬度为55N。[0057] 实施例3[0058] 该实施例提供一种恩杂鲁胺口腔崩解片，其成分和用量如表3所示。[0059] 表3[0060][0061][0062] 该恩杂鲁胺口腔崩解片的制备方法为：[0063] S1：将恩杂鲁胺、甘露醇50c、预胶化淀粉和羧甲基淀粉钠混合均匀备用；[0064] S2：将羟丙基甲基纤维素加入水中混合得到固含量为9％的羟丙基甲基纤维素溶液，将备用混合物加入上述羟丙基甲基纤维素溶液中进行流化床制软材，进风风量设置为3100m /h，进风温度设置为60℃～70℃，控制物料温度在50℃～60℃之间，雾化压力设置为0.17bar，蠕动泵转速设置为12rpm；在流化床底部的滚圆盘中进行细颗粒的制备，滚圆转速设置为400rpm，基础孔径为25目，干燥时间为1小时，最后进行整粒得到恩杂鲁胺细颗粒；[0065] S3：向恩杂鲁胺细颗粒中依次加入微晶纤维素802、羧甲基淀粉钠、安赛蜜、滑石粉和硬脂富马酸钠混匀压片得到口腔崩解片，控制片重320mg，硬度为85N。[0066] 实施例4[0067] 该实施例提供一种恩杂鲁胺口腔崩解片，其成分和用量如表4所示。[0068] 表4[0069][0070] 该恩杂鲁胺口腔崩解片的制备方法为：[0071] S1：将恩杂鲁胺、甘露醇50c、预胶化淀粉和羧甲基淀粉钠混合均匀备用；[0072] S2：将羟丙基甲基纤维素加入水中混合得到固含量为9％的羟丙基甲基纤维素溶液，将备用混合物加入上述羟丙基甲基纤维素溶液中进行流化床制软材，进风风量设置为3100m /h，进风温度设置为60℃～70℃，控制物料温度在50℃～60℃之间，雾化压力设置为0.17bar，蠕动泵转速设置为12rpm，在流化床底部的滚圆盘中进行细颗粒的制备，滚圆转速设置为400rpm，挤出孔径设置为25目，干燥时间设置为1小时，最后进行整粒得到恩杂鲁胺细颗粒；[0073] S3：向恩杂鲁胺细颗粒中依次加入微晶纤维素802、羧甲基淀粉钠、安赛蜜、滑石粉和硬脂富马酸钠混匀压片得到口腔崩解片，控制片重为320mg，硬度为55N。[0074] 性能检测[0075] 将实施例1到实施例4中制备的恩杂口腔崩解片进行如下检测。[0076] 1)恩杂鲁胺口腔崩解片的溶出度测定方法参考《中国药典》2020版四部通则0931溶出度测定方法中的桨法，以pH6.8的磷酸盐缓冲液900ml作为溶出介质，转速每小时70转。[0077] 2)恩杂鲁胺口崩片的崩解时间检测法参照《中国药典》2020版四部通则0921崩解时限检查法下口崩片的检查法。[0078] 3)口感评价通过10名健康的志愿者经口腔给药对其口味进行评价，苦味程度分为四个等级，“强烈”、“明显”、“轻微”、“无苦味”。[0079] 4)当口感评价为“轻微”或“无苦味”，15min溶出度≥90％，且崩解时间≤1min时为合格，三者中任意一项不满足要求均判定为不合格。[0080] 1.崩解时限、溶出度以及口感测定[0081] 崩解时限的测定方法按照《中国药典》2020版四部通则0921崩解时限检查法下口崩片的检查法进行，取上述实施例1到实施例4的样品与原研恩杂鲁胺片剂进行崩解时限的测定，测定结果如下表5所示。[0082] 表5恩杂鲁胺口崩片及原研片剂的崩解时限及口感测试结果[0083][0084] 如表5所示，由实施例1到实施例4可知，片重与崩解时限有关系，片重的增加会使崩解时间缩短。[0085] 采用本发明实施例1到实施例4的配方和方法制备的恩杂鲁胺口腔崩解片的口感均为轻微或无苦味，崩解时间均不超过1分钟，说明本发明实施例1到实施例4制备得到的恩杂鲁胺口腔崩解片能够在口腔内迅速崩解，且患者对口腔崩解片的顺应性高。[0086] 2.溶出度测定[0087] 溶出度的测定方法按照《中国药典》2020版四部通则0931溶出度测定方法分别在水、pH1.0、4.5、6.8条件下进行，取上述实施例1到实施例4的样品与原研恩杂鲁胺片剂进行溶出度的测定，测定结果见下表6～表9，同时参照图1～图4：[0088] 表6在水介质中的溶出度[0089][0090] 表7在pH1.0盐酸介质中的溶出度[0091][0092] 表8在pH4.5醋酸盐介质中的溶出度[0093][0094] 表9在pH6.8磷酸盐介质中的溶出度[0095][0096] 从表6到表9中的数据，以及图1到图4可以知，本发明实施例1到实施例4的恩杂鲁胺崩解片在15分钟的溶出度均大于90％，要远远高于恩杂鲁胺普通片剂型。[0097] 3.稳定性测试[0098] 稳定性测试按照《中国药典》2020版四部指导原则9001原料药物与制剂稳定性试验指导原则中的方法进行，对所制备制剂的外观、含量、杂质进行检测，测试结果如表10所示。[0099] 表10加速试验测试结果[0100][0101][0102] 如表10所示，由上述实验检测可知，采用本发明实施例1到实施例4的方法制备的恩杂鲁胺口腔崩解片在加速三个月后，其外观、含量、杂质含量均无明显变化，其稳定性表现与原研恩杂鲁胺片剂一致，表明采用本发明的方法制备的恩杂鲁口腔崩片稳定性良好。[0103] 以上所述的具体实施方式，对本发明的目的、技术方案和有益效果进行了进一步详细说明，所应理解的是，以上所述仅为本发明的具体实施方式而已，并不用于限定本发明的保护范围，凡在本发明的精神和原则之内，所做的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

专利地区：四川

专利申请日期：2024-01-31

专利公开日期：2024-10-22

专利公告号：CN118001243B