N-Boc-脒三苯基膦的制备方法发明专利

专利名称：N-Boc-脒三苯基膦的制备方法

专利类型：发明专利

专利申请号：CN202411088606.5

专利申请（专利权）人：安徽昊帆生物有限公司
权利人地址：安徽省安庆市大观区横一路1号

专利发明（设计）人：闵玉泉,戴昕锐,刘谢沿,邱伟国

专利摘要：本发明提供一种N‑Boc‑脒三苯基膦的制备方法，包括如下步骤：使三苯基磷酰亚胺与(Boc)2O在二氯甲烷体系中发生亲核取代反应，生成N‑Boc‑脒三苯基膦。根据本发明实施例的制备方法，以三苯基磷酰亚胺与(Boc)2O为原料直接发生亲核取代反应制备目标产物N‑Boc‑脒三苯基膦，该亲核取代反应的反应条件温和、原料操作安全性高、且收率高，更适合工业化大规模生产。

主权利要求：
1.一种N‑Boc‑脒三苯基膦的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：使三苯基膦与氨气及溴化试剂发生加成反应，生成三苯胺基溴化膦；
使所述三苯胺基溴化膦在碱性条件下发生消除反应，生成三苯基磷酰亚胺；
使所述三苯基磷酰亚胺与(Boc)2O在二氯甲烷体系中发生亲核取代反应，生成N‑Boc‑脒三苯基膦，其中，所述溴化试剂为液溴，所述加成反应包括：
将氨气通入含有液溴的三苯基膦、乙腈体系中，反应生产所述三苯胺基溴化膦，所述消除反应包括：将所述三苯胺基溴化膦加入甲苯中，此后分批加入碱，反应生成所述三苯基磷酰亚胺。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述三苯基膦、氨气及液溴摩尔比为1.0:(1.0‑1.5):(1.0‑1.5)，所述加成反应的反应温度为20‑30℃，反应时间为3‑5h。
3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述碱为有机碱、无机碱、或其混合物，所述有机碱为乙二胺、三乙胺、吡啶、甲醇钠、乙醇钾、叔丁醇钾、丁基锂、苯基锂中的任意一种或多种，所述无机碱为氢氧化钠、氢氧化钾、或其混合物。
4.根据权利要求3所述的方法，其特征在于，所述碱为氢氧化钾，所述三苯胺基溴化膦和氢氧化钾的摩尔比为1.0:(1.0‑1.2)，加入氢氧化钾的温度为40‑50℃，所述消除反应的反应时间为2‑6h，反应温度80‑90℃。
5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述亲核取代反应包括：将所述三苯基磷酰亚胺加至二氯甲烷中，滴加(Boc)2O的二氯甲烷溶液，反应生成所述N‑Boc‑脒三苯基膦。
6.根据权利要求5所述制备方法，其特征在于，所述三苯基磷酰亚胺和(Boc)2O的摩尔比为1.0:(1.0‑1.2)，滴加所述(Boc)2O的温度为0‑5℃，滴加结束后的反应温度25‑35℃且反应时间为2‑6h。
7.根据权利要求6所述制备方法，其特征在于，还包括：在亲核取代反应完全后，浓缩有机相，固体用乙酸乙酯打浆，得到所述N‑Boc‑脒三苯基膦。 说明书 : N‑Boc‑脒三苯基膦的制备方法技术领域[0001] 本发明属于化合物制备技术领域，更具体地，涉及一种N‑Boc‑脒三苯基膦的制备方法。背景技术[0002] N‑叔丁氧羰基脒三苯基膦（也称N‑Boc‑脒三苯基膦）是有机合成中一类有用的中间体，广泛应用于Witting反应，近来还被应用于荧光标记的核苷的合成。[0003] 目前，N‑Boc‑脒三苯基膦的合成方法主要是：以N‑Boc‑肼为原料，在亚硝酸钠、醋酸条件下发生类重氮化反应生产叠氮化物中间体，此后再用三苯基膦还原。然而，该方法存在中间体叠氮化物危险性大、第二步反应放热剧烈、安全性差等问题，不适合工业化生产。发明内容[0004] 有鉴于此，本发明目的在于提供一种生产安全性高、反应易于控制、产率高、且适于工业化生产的N‑Boc‑脒三苯基膦的制备方法。[0005] 为解决上述技术问题，本发明采用以下技术方案：[0006] 根据本发明实施例的制备方法，包括如下步骤：[0007] 使三苯基磷酰亚胺与(Boc)2O在二氯甲烷体系中发生亲核取代反应，生成N‑Boc‑脒三苯基膦。[0008] 进一步地，该制备方法还包括如下步骤：[0009] 使三苯基膦与氨气及溴化试剂发生加成反应，生成三苯胺基溴化膦；[0010] 使所述三苯胺基溴化膦在碱性条件下发生消除反应，生成所述三苯基磷酰亚胺。[0011] 进一步地，所述溴化试剂为液溴，所述加成反应包括：[0012] 将氨气通入含有液溴的三苯基膦、乙腈体系中，反应生产所述三苯胺基溴化膦。[0013] 更进一步地，所述三苯基膦、氨气及液溴摩尔比为1.0:(1.0‑1.5):(1.0‑1.5)，所述加成反应的反应温度为20‑30℃，反应时间为3‑5h。[0014] 进一步地，所述消除反应包括：[0015] 将所述三苯胺基溴化膦加入甲苯中，此后分批加入碱，反应生成所述三苯基磷酰亚胺。[0016] 更进一步地，所述碱为有机碱、无机碱、或其混合物，[0017] 所述有机碱为乙二胺、三乙胺、吡啶、甲醇钠、乙醇钾、叔丁醇钾、丁基锂、苯基锂、中的任意一种或多种，[0018] 所述无机碱为氢氧化钠、氢氧化钾、或其混合物。[0019] 更进一步地，所述碱为氢氧化钾，所述三苯胺基溴化膦和氢氧化钾的摩尔比为1.0:(1.0‑1.2)，加入氢氧化钾的温度为40‑50℃，所述消除反应的反应时间为2‑6h，反应温度80‑90℃。[0020] 进一步地，所述亲核取代反应包括：[0021] 将所述三苯基磷酰亚胺加至二氯甲烷中，滴加(Boc)2O的二氯甲烷溶液，反应生成所述N‑Boc‑脒三苯基膦。[0022] 更进一步地，所述三苯基磷酰亚胺和(Boc)2O的摩尔比为1.0:(1.0‑1.2)，滴加所述(Boc)2O的温度为0‑5℃，滴加结束后的反应温度25‑35℃且反应时间为2‑6h。[0023] 更进一步地，所述方法还包括：[0024] 在亲核取代反应完全后，浓缩有机相，固体用乙酸乙酯打浆，得到所述N‑Boc‑脒三苯基膦。[0025] 本发明的上述技术方案至少具有如下有益效果之一：[0026] 根据本发明实施例的制备方法，以三苯基磷酰亚胺与(Boc)2O为原料直接发生亲核取代反应制备目标产物N‑Boc‑脒三苯基膦，该亲核取代反应的反应条件温和、原料操作安全性高、且收率高，更适合工业化大规模生产；[0027] 进一步地，作为三苯基磷酰亚胺，既可以采用市售商品，也可以采用三苯基膦与氨气及液溴发生加成反应，生成三苯胺基溴化膦；此后再使三苯胺基溴化膦在碱性条件下发生消除反应，来制备三苯基磷酰亚胺，通过优化工艺条件，可以提高三苯基磷酰亚胺的收率。具体实施方式[0028] 为使本发明实施例的目的、技术方案和优点更加清楚，下面将结合本发明实施例对本发明的技术方案进行清楚、完整地描述。显然，所描述的实施例是本发明的一部分实施例，而不是全部的实施例。基于所描述的本发明的实施例，本领域普通技术人员所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。[0029] 下面首先具体描述根据本发明实施例的N‑Boc‑脒三苯基膦的制备方法。[0030] 根据本发明实施例的N‑Boc‑脒三苯基膦的制备方法，包括如下步骤：[0031] 使三苯基磷酰亚胺与(Boc)2O在二氯甲烷体系中发生亲核取代反应，生成N‑Boc‑脒三苯基膦。[0032] 其中，三苯基磷酰亚胺既可以采用市售商品，也可以采用三苯基膦与氨气及液溴发生加成反应，生成三苯胺基溴化膦；此后再使三苯胺基溴化膦在碱性条件下发生消除反应来制备。[0033] 以下，以采用三苯基膦与氨气及液溴发生加成反应，生成三苯胺基溴化膦；此后再使三苯胺基溴化膦在碱性条件下发生消除反应来制备三苯基磷酰亚胺，并用所制备的三苯基磷酰亚胺与(Boc)2O发生亲核取代反应生成N‑Boc‑脒三苯基膦为例，对本申请的制备方法进行详细说明。但需要说明的是，本申请的制备方法不限于此。[0034] 在本发明的一些实施方式中，N‑Boc‑脒三苯基膦的制备方法，包括：[0035] 步骤S1，使三苯基膦与氨气及溴化试剂发生加成反应，生成三苯胺基溴化膦。[0036] 也就是说，本发明的制备方法中，以三苯基膦为起始原料在制备中间体三苯胺基溴化膦。该原料便宜，易于获得，且反应收率高。[0037] 在本发明的一个实施例中，所述溴化试剂为液溴。[0038] 通过利用液溴作为溴源，使其与氨气反应，生成溴胺，反应几乎完全，原子利用率高。[0039] 在本发明的一些实施例中，所述步骤S1包括：将氨气通入含有液溴的三苯基膦、乙腈体系中，反应生产所述三苯胺基溴化膦。[0040] 在乙腈体系中，液溴和氨气生成溴胺，溴胺和三苯基膦加成，反应几乎完全，原子利用率高。[0041] 具体而言，步骤S1中的反应式如下式(1)所示：[0042][0043] 其中，加成反应的反应温度为20‑30℃，反应时间为3‑5h。反应条件温和，反应效率高。[0044] 在本发明的一些实施例中，三苯基膦、氨气及液溴摩尔比为1.0:(1.0‑1.5):(1.0‑1.5)。通过添加微过量的液溴和氨气，有利于提高反应速率和产率。优选地，所述三苯基膦、氨气及液溴摩尔比为1.0:1.2:1.2。该反应条件温和，可操作性强。[0045] 在本发明的一些实施例中，在反应完全后，淬灭反应，浓缩乙腈，残留物用二氯甲烷提取，浓缩二氯甲烷，得到所述三苯胺基溴化膦。由于反应完全，没有其他副产物，只需要进行浓缩、提取，即可得到三苯胺基溴化膦。[0046] 步骤S2，使所述三苯胺基溴化膦在碱性条件下发生消除反应，生成三苯基磷酰亚胺。[0047] 也就是说，在得到中间体三苯胺基溴化膦后，通过加入碱性试剂，发生消除反应，即可生成三苯基磷酰亚胺。[0048] 在本发明的一些实施例中，将三苯胺基溴化膦加入甲苯中，此后在其中分批加入碱，以生成三苯基磷酰亚胺。[0049] 其中，作为碱，可以使用有机碱、无机碱、或其混合物。作为有机碱，可以列举乙二胺、三乙胺、吡啶、甲醇钠、乙醇钾、叔丁醇钾、丁基锂、苯基锂、中的任意一种或多种，作为无机碱，可以列举氢氧化钠、氢氧化钾、或其混合物。优选地，该消除反应中，使用氢氧化钾。使用该试剂，成本低、原料易得，反应操作简单且收率高。[0050] 具体地，消除反应的反应式如下述式(2)所示：[0051][0052] 在本发明的一些实施例中，所述步骤S2中，所述三苯胺基溴化膦和氢氧化钾的摩尔比为1.0:(1.0‑1.2)。通过使用略过量的氢氧化钾，有利于提高反应速率和产率。优选地，所述三苯胺基溴化膦和氢氧化钾的摩尔比为1.0:1.2。[0053] 进一步地，所述步骤S2中，加入氢氧化钾温度为40‑50℃，反应时间为2‑6h，反应温度80‑90℃。优选地，反应时间为4h。该反应条件温和，操作便捷。[0054] 在本发明的一些实施例中，所述步骤S2中，在反应完全后趁热过滤，滤液冷却加石油醚析晶，得到所述三苯基磷酰亚胺。因此，根据本发明的制备方法，操作简单三废少，环保压力小。[0055] 步骤S3，使三苯基磷酰亚胺与(Boc)2O在二氯甲烷体系中发生亲核取代反应，生成N‑Boc‑脒三苯基膦。[0056] 也就是说，在得到中间体三苯基磷酰亚胺后，通过氨基保护试剂，使所述三苯基磷酰亚胺中的氨基被(Boc)2O取代，即可生成目标产物N‑Boc‑脒三苯基膦。[0057] 在本发明的一些实施例中，将三苯基磷酰亚胺加至二氯甲烷中，滴加(Boc)2O的二氯甲烷溶液，以生成N‑Boc‑脒三苯基膦。[0058] 具体地，反应式如下述式(3)所示：[0059][0060] 在本发明的一些实施例中，所述步骤S3中，所述三苯基磷酰亚胺和(Boc)2O的摩尔比为1.0:(1.0‑1.2)。通过使用微过量的(Boc)2O，反应速率和产率得到了极大的增加。三苯基磷酰亚胺和(Boc)2O的摩尔比为1.0:1.1。[0061] 进一步地，所述步骤S3中，所述滴加(Boc)2O的二氯甲烷溶液温度为0‑5℃，反应时间为2‑6h，反应温度25‑35℃。优选地，反应时间为4h。[0062] 在本发明的一些实施例中，所述步骤S3中，在反应完全后浓缩有机相，固体用乙酸乙酯打浆得到所述N‑Boc‑脒三苯基膦。[0063] 综合上述可知，本发明的制备方法，安全性高，操作简单易控，产生的三废少，收率高。[0064] 此外，通过上述记载可知，本申请每一步骤反应结束后，中间体的纯化都简单易操作，且安全可靠，且得到的产品纯度高，可以高达99.4％。[0065] 下面，通过具体实施例进一步详细说明本发明的N‑Boc‑脒三苯基膦的制备方法。[0066] 实验例1：第一步：通过加成反应制备三苯胺基溴化膦[0067] 取500ml三口烧瓶加入乙腈（200ml，4P）和三苯基膦（50g，0.190mol，1.0eq）,滴加液溴（36.5g，0.229mol，1.2eq），滴毕。控温20‑30℃，通入氨气（3.9g，0.229mol，1.2eq），加完室温反应4h。将反应液滴加到100mL饱和亚硫酸氢钠水溶液中，控温20℃以下，淬灭完毕，浓缩反应液，残留物用入二氯甲烷(100mL*3)萃取两遍，浓缩二氯甲烷，得到三苯胺基溴化膦61.45g，收率90.1%。[0068] 第二步：通过消除反应制备三苯基磷酰亚胺[0069] 取500ml三口烧瓶加入甲苯（240ml，4P）和三苯胺基溴化膦（60g，0.167mol，1.0eq），控温40‑50℃，分批加入氢氧化钾（11.28g，0.201mol，1.2eq），加完升温至80‑90℃，反应4h；反应结束后趁热过滤，滤液冷却加100ml石油醚析晶，得到所述三苯基磷酰亚胺40.9g，收率88.1%。[0070] 第三步：通过亲核取代反应制备N‑Boc‑脒三苯基膦[0071] 取500ml三口烧瓶加入二氯甲烷（150ml，3P）和三苯基磷酰亚胺（50g，0.180mol，1.0eq），控温0‑5℃，滴加含二氯甲烷（50ml）的(Boc)2O（43.27g，0.198mol，1.1eq），加完升温至25‑35℃，室温反应4h；在反应完全后浓缩有机相，固体乙酸乙酯加入80ml打浆，抽滤，烘干得到N‑Boc‑脒三苯基膦62.0g，收率91.1%。[0072] 将反应物进行核磁共振实验确认产物结构，数据如下：1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.75–7.55(m,6H),7.48–7.38(m,3H),7.38–7.28(m,6H),1.27(s,9H)检测结果与结构吻合。[0073] 实验例2：第一步：通过加成反应制备三苯胺基溴化膦[0074] 取2L三口烧瓶加入乙腈（800ml，4P）和三苯基膦（200g，0.760mol，1.0eq）,滴加液溴（146.2g，0.916mol，1.2eq），滴毕。控温20‑30℃，通入氨气（15.6g，0.916mol，1.2eq），加完反应4h。将反应液滴加到400mL饱和亚硫酸氢钠水溶液中，控温20℃以下，淬灭完毕，浓缩反应液，残留物用入二氯甲烷(400mL*3)萃取两遍，浓缩二氯甲烷，得到三苯胺基溴化膦249.1g，收率91.3%。[0075] 第二步：通过消除反应制备三苯基磷酰亚胺[0076] 取2L三口烧瓶加入甲苯（1000ml，4P）和三苯胺基溴化膦（250g，0.698mol，1.0eq），控温40‑50℃，分批加入氢氧化钾（46.98g，0.837mol，1.2eq），加完升温至80‑90℃，室温反应4h；反应结束后趁热过滤，滤液冷却加420ml石油醚析晶，得到所述三苯基磷酰亚胺172.4g，收率89.1%。[0077] 第三步：通过亲核取代反应制备N‑Boc‑脒三苯基膦[0078] 取2L三口烧瓶加入二氯甲烷（600ml，3P）和三苯基磷酰亚胺（200g，0.720mol，1.0eq），控温0‑5℃，滴加含二氯甲烷（200ml）的(Boc)2O（173.08g，0.792mol，1.1eq），加完升温至25‑35℃，室温反应4h；在反应完全后浓缩有机相，固体乙酸乙酯加入320ml打浆,抽滤，烘干得到N‑Boc‑脒三苯基膦254.2g，收率93.4%。[0079] 将反应物进行核磁共振实验确认产物结构，数据如下：1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.75–7.55(m,6H),7.48–7.38(m,3H),7.38–7.28(m,6H),1.27(s,9H)检测结果与结构吻合。[0080] 以上所述是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明所述原理的前提下，还可以作出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。

专利地区：安徽

专利申请日期：2024-08-09

专利公开日期：2024-11-29

专利公告号：CN118598912B