一种3-氯-2-甲基-5-三氟甲基吡啶的合成方法

专利名称：一种3-氯-2-甲基-5-三氟甲基吡啶的合成方法

专利类型：发明专利

专利申请号：CN202210020379.7

专利申请（专利权）人：大连九信精细化工有限公司
权利人地址：辽宁省大连市经济技术开发区东北大街488号

专利发明（设计）人：王俊春,徐德胜,戴耀,苗盛旺,王荣良,王延波

专利摘要：本发明涉及一种3‑氯‑2‑甲基‑5‑三氟甲基吡啶的合成方法：S1：碱性脱羧反应：向2‑[3‑氯‑5‑(三氟甲基)吡啶‑2‑基]‑1，3‑丙二酸二酯中，加入有机溶剂或不加入有机溶剂、碱溶液，持续搅拌直至原料反应完全，得到中间体溶液；S2：酸性脱羧反应：向S1中所述的中间体溶液中，加入酸溶液，持续搅拌直至中间体反应完全，得到目标产物。本发明公开的合成方法经过碱性和酸性两步水解脱羧反应后，经过常规后处理方法，得到目标产物，技术路线选择合理、简便、反应条件温和、后处理简单、易于工业化生产，分离收率达到98％以上。

主权利要求：
1.一种3‑氯‑2‑甲基‑5‑三氟甲基吡啶的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：S1：碱性脱羧反应：向2‑[3‑氯‑5‑(三氟甲基)吡啶‑2‑基]‑1,3‑丙二酸二酯中，加入碱溶液和有机溶剂，持续搅拌，保持温度不变直至原料反应完全，得到中间体溶液；
S2：酸性脱羧反应：向S1中所述的中间体溶液中，加入酸溶液，持续搅拌，保持温度不变直至中间体反应完全，将反应液分层、水洗、浓缩，得到3‑氯‑2‑甲基‑5‑三氟甲基吡啶；
所述步骤S1中，所述的2‑[3‑氯‑5‑(三氟甲基)吡啶‑2‑基]‑1,3‑丙二酸二酯为2‑[3‑氯‑5‑(三氟甲基)吡啶‑2‑基]‑1,3‑丙二酸二甲酯或2‑[3‑氯‑5‑(三氟甲基)吡啶‑2‑基]‑1,
3‑丙二酸二乙酯；
所述有机溶剂为甲苯、二甲苯、氯苯、二氯甲烷、二氯乙烷、正己烷、正庚烷、环己烷中的一种或多种；
所述碱为氢氧化钾、氢氧化钠、碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钾、碳酸氢钠、甲酸钠、乙酸钠中的一种或多种；
所述酸为无机酸或有机酸；
所述无机酸为盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、硝酸中的一种或多种；所述有机酸为甲酸、乙酸、丙酸、草酸、丙二酸、柠檬酸、三氟乙酸、氰基乙酸中的一种或多种。
2.根据权利要求1所述的一种3‑氯‑2‑甲基‑5‑三氟甲基吡啶的合成方法，其特征在于，所述步骤S1中，所述2‑[3‑氯‑5‑(三氟甲基)吡啶‑2‑基]‑1,3‑丙二酸二酯与碱溶液的摩尔比为1:2‑10，所述碱溶液浓度为1‑8M，所述温度为0‑100℃。
3.根据权利要求1所述的一种3‑氯‑2‑甲基‑5‑三氟甲基吡啶的合成方法，其特征在于，所述步骤S2中，所述2‑[3‑氯‑5‑(三氟甲基)吡啶‑2‑基]‑1,3‑丙二酸二酯与酸溶液的摩尔比为1:2‑10，所述酸溶液浓度为1‑8M，所述温度为0‑100℃。 说明书 : 一种3‑氯‑2‑甲基‑5‑三氟甲基吡啶的合成方法技术领域[0001] 本发明涉及精细化工技术领域，尤其涉及一种3‑氯‑2‑甲基‑5‑三氟甲基吡啶的合成方法。背景技术[0002] 含氟有机化合物因其具有较高的脂溶性和疏水性，能够促进其在生物体内吸收与传递速度，使生理作用发生变化，所以很多含氟医药和农药在性能上相对具有用量少、毒性低、药效高、代谢能力强等特点，这使它在新医药、农药品种中所占比例越来越高。其中，3‑氯‑2‑甲基‑5‑三氟甲基吡啶是一种重要的含氟精细化工中间体，但是其合成方法文献很少报道。发明内容[0003] 本发明提供一种3‑氯‑2‑甲基‑5‑三氟甲基吡啶的合成方法，以提供一种合成3‑氯‑2‑甲基‑5‑三氟甲基吡啶的合成方法。[0004] 为了实现上述目的，本发明的技术方案是：[0005] 一种3‑氯‑2‑甲基‑5‑三氟甲基吡啶的合成方法，包括以下步骤：[0006] S1：碱性脱羧反应：向2‑[3‑氯‑5‑(三氟甲基)吡啶‑2‑基]‑1，3‑丙二酸二酯中，加入碱溶液和/或有机溶剂，持续搅拌，保持温度不变直至原料反应完全，得到中间体溶液；[0007] S2：酸性脱羧反应：向S1中所述的中间体溶液中，加入酸溶液，持续搅拌，保持温度不变直至中间体反应完全，将反应液分层、水洗、浓缩，得到3‑氯‑2‑甲基‑5‑三氟甲基吡啶。[0008] 进一步地，所述步骤S1中，所述2‑[3‑氯‑5‑(三氟甲基)吡啶‑2‑基]‑1，3‑丙二酸二酯与碱溶液的摩尔比为1∶2‑10，所述碱溶液浓度为1‑8M，所述温度为0‑100℃。[0009] 进一步地，所述步骤S2中，所述2‑[3‑氯‑5‑(三氟甲基)吡啶‑2‑基]‑1，3‑丙二酸二酯与酸溶液的摩尔比为1∶2‑10，所述酸溶液浓度为1‑8M，所述温度为0‑100℃。[0010] 进一步地，所述步骤S1中，所述的2‑[3‑氯‑5‑(三氟甲基)吡啶‑2‑基]‑1，3‑丙二酸二酯为2‑[3‑氯‑5‑(三氟甲基)吡啶‑2‑基]‑1，3‑丙二酸二甲酯或2‑[3‑氯‑5‑(三氟甲基)吡啶‑2‑基]‑1，3‑丙二酸二乙酯。[0011] 进一步地，所述有机溶剂为芳香烃、卤代烷烃、烷烃、环烷烃中的一种或多种。[0012] 进一步地，所述有机溶剂为甲苯、二甲苯、氯苯、二氯甲烷、二氯乙烷、正己烷、正庚烷、环己烷中的一种或多种。[0013] 进一步地，所述碱为碱金属氢氧化物、碳酸盐、碳酸氢盐、羧酸盐中的一种或多种。[0014] 进一步地，所述碱为氢氧化钾、氢氧化钠、碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钾、碳酸氢钠、甲酸钠、乙酸钠中的一种或多种。[0015] 进一步地，所述酸为无机酸或有机酸。[0016] 进一步地，所述无机酸为盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、硝酸中的一种或多种；所述有机酸为甲酸、乙酸、丙酸、草酸、丙二酸、柠檬酸、三氟乙酸、氰基乙酸中的一种或多种。[0017] 本发明公开的一种3‑氯‑2‑甲基‑5‑三氟甲基吡啶的合成方法，通过以2‑[3‑氯‑5‑(三氟甲基)吡啶‑2‑基]‑1，3‑丙二酸二酯为原料，在有机溶剂体系中(或无溶剂存在下)，分别经过碱性和酸性两步水解脱羧反应后，经过常规后处理方法，得到3‑氯‑2‑甲基‑5‑三氟甲基吡啶产物。本发明公开的技术路线选择合理、简便、反应条件温和、后处理步骤简单且易于工业化生产，其分离收率达到98％以上。附图说明[0018] 为了更清楚地说明本发明实施例或现有技术中的技术方案，下面将对实施例或现有技术描述中所需要使用的附图作一简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图是本发明的一些实施例，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动性的前提下，还可以根据这些附图获得其他的附图。[0019] 图1为本发明实施例1的3‑氯‑2‑甲基‑5‑三氟甲基吡啶的核磁共振谱图；[0020] 图2为本发明实施例1的3‑氯‑2‑甲基‑5‑三氟甲基吡啶的气相色谱‑质谱图。具体实施方式[0021] 为使本发明实施例的目的、技术方案和优点更加清楚，下面将结合本发明实施例中的附图，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有作出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。[0022] 实施例1[0023] 步骤S1，向1000ml的四口烧瓶中投入2‑[3‑氯‑5‑(三氟甲基)吡啶‑2‑基]‑1，3‑丙二酸二甲酯31.8g(0.1mol、98％、1.0eq)，甲苯200ml及碳酸钾水溶液250ml(0.5mol、2M、5.0eq)，将体系升温至60℃保温反应4h，取样LC检测2‑[3‑氯‑5‑(三氟甲基)吡啶‑2‑基]‑1，3‑丙二酸二甲酯反应完全，得到中间体溶液。[0024] 步骤S2，向中间体溶液体系中加入柠檬酸水溶液267ml(0.4mol、1.5M、4.0eq)，然后继续保温60℃反应4h，LC跟踪反应至中间体反应完全得到含有3‑氯‑2‑甲基‑5‑三氟甲基吡啶的产物体系；将该产物体系降温至20‑25℃后分层、水洗、浓缩得到3‑氯‑2‑甲基‑5‑三氟甲基吡啶19.5g，含量98.5％，经计算3‑氯‑2‑甲基‑5‑三氟甲基吡啶的收率为98.2％。[0025] 实施例2[0026] 步骤S1，向1000ml的四口烧瓶中投入2‑[3‑氯‑5‑(三氟甲基)吡啶‑2‑基]‑1，3‑丙二酸二乙酯34.7g(0.1mol、98％、1.0eq)，二氯乙烷200ml及氢氧化钠水溶液200ml(0.8mol、4M、8.0eq)，将体系升温至30℃保温反应4h，取样LC检测2‑[3‑氯‑5‑(三氟甲基)吡啶‑2‑基]‑1，3‑丙二酸二乙酯反应完全，得到中间体溶液。[0027] 步骤S2，向中间体溶液体系中加入醋酸水溶液106ml(0.85mol、8M、8.5eq)，升温至40℃保温反应5h，LC跟踪反应至中间体反应完全得到含有3‑氯‑2‑甲基‑5‑三氟甲基吡啶的产物体系；将该产物体系降温至20‑25℃后分层、水洗、浓缩得到3‑氯‑2‑甲基‑5‑三氟甲基吡啶19.5g，含量98.2％，经计算3‑氯‑2‑甲基‑5‑三氟甲基吡啶的收率为98.0％。[0028] 实施例3[0029] 步骤S1，向1000ml的四口烧瓶中投入2‑[3‑氯‑5‑(三氟甲基)吡啶‑2‑基]‑1，3‑丙二酸二甲酯31.8g(0.1mol、98％、1.0eq)，正庚烷200ml及甲酸钠水溶液50ml(0.2mol、4M、2.0eq)，将体系升温至90℃保温反应1h，取样LC检测2‑[3‑氯‑5‑(三氟甲基)吡啶‑2‑基]‑1，3‑丙二酸二甲酯反应完全，得到中间体溶液。[0030] 步骤S2，向中间体溶液体系中加入甲酸水溶液100ml(0.2mol、2M、2.0eq)，然后继续保温90℃反应3h，LC跟踪反应至中间体反应完全得到含有3‑氯‑2‑甲基‑5‑三氟甲基吡啶的产物体系，将该产物体系降温至20‑25℃后分层、水洗、浓缩得到3‑氯‑2‑甲基‑5‑三氟甲基吡啶19.6g，含量98.5％，经计算3‑氯‑2‑甲基‑5‑三氟甲基吡啶的收率为98.9％。[0031] 实施例4[0032] 步骤S1，向1000ml的四口烧瓶中投入2‑[3‑氯‑5‑(三氟甲基)吡啶‑2‑基]‑1，3‑丙二酸二甲酯31.8g(0.1mol、98％、1.0eq)，环己烷200ml及碳酸钾水溶液250ml(0.5mol、2M、5.0eq)，将体系调整温度至20℃保温反应6h，取样LC检测2‑[3‑氯‑5‑(三氟甲基)吡啶‑2‑基]‑1，3‑丙二酸二甲酯反应完全，得到中间体溶液。[0033] 步骤S2，向中间体溶液体系中加入盐酸400ml(0.6mol、1.5M、6.0eq)，升温至60℃保温反应2h，LC跟踪反应至中间体反应完全得到含有3‑氯‑2‑甲基‑5‑三氟甲基吡啶的产物体系，将该产物体系降温至20‑25℃后分层、水洗、浓缩得到3‑氯‑2‑甲基‑5‑三氟甲基吡啶19.6g，含量98.4％，经计算3‑氯‑2‑甲基‑5‑三氟甲基吡啶的收率为98.5％。[0034] 实施例5[0035] 步骤S1，向1000ml的四口烧瓶中投入2‑[3‑氯‑5‑(三氟甲基)吡啶‑2‑基]‑1，3‑丙二酸二乙酯34.7g(0.1mol、98％、1.0eq)，氯苯200ml及氢氧化钾水溶液200ml(0.4mol、2M、4.0eq)，将体系调整温度至10℃保温反应5h，取样LC检测2‑[3‑氯‑5‑(三氟甲基)吡啶‑2‑基]‑1，3‑丙二酸二乙酯反应完全，得到中间体溶液。[0036] 步骤S2，向中间体溶液体系中加入硫酸75ml(0.3mol、4M、3.0eq)，然后继续保温10℃反应5h，LC跟踪反应至中间体反应完全得到含有3‑氯‑2‑甲基‑5‑三氟甲基吡啶的产物体系，将该产物体系分层、水洗、浓缩得到3‑氯‑2‑甲基‑5‑三氟甲基吡啶19.4g，含量98.6％，经计算3‑氯‑2‑甲基‑5‑三氟甲基吡啶的收率为98.0％。[0037] 实施例6[0038] 步骤S1，向1000ml四口瓶中投入2‑[3‑氯‑5‑(三氟甲基)吡啶‑2‑基]‑1，3‑丙二酸二甲酯31.8g(0.1mol、98％、1.0eq)和碳酸钾水溶液250ml(0.5mol、2M、5.0eq)，将体系升温至60℃保温反应4h，取样LC检测2‑[3‑氯‑5‑(三氟甲基)吡啶‑2‑基]‑1，3‑丙二酸二甲酯反应完全，得到中间体溶液。[0039] 步骤S2，向中间体溶液体系中加入柠檬酸水溶液267ml(0.4mol、1.5M、4.0eq)，然后继续保温60℃反应4h，LC跟踪反应至中间体反应完全得到含有3‑氯‑2‑甲基‑5‑三氟甲基吡啶的产物体系，将该产物体系降温至20‑25℃后分层、水洗、干燥得到3‑氯‑2‑甲基‑5‑三氟甲基吡啶19.3g，含量98.3％，经计算3‑氯‑2‑甲基‑5‑三氟甲基吡啶的收率为97.0％。[0040] 对实施例1的3‑氯‑2‑甲基‑5‑三氟甲基吡啶的结构进行核磁和气相色谱‑质谱分析，如图1和图2所示，核磁数据确认了3‑氯‑2‑甲基‑5‑三氟甲基吡啶的正确性，其中，图1中显示谱图结果为：δ2.692(CH3)、δ7.854(4‑位CH)、δ8.640(6‑位CH)；图2中显示谱图结果为：m/z为195。且经过上述实施例可以发现，本申请的合成方法得到的3‑氯‑2‑甲基‑5‑三氟甲基吡啶的收率在98％以上。[0041] 最后应说明的是：以上各实施例仅用以说明本发明的技术方案，而非对其限制；尽管参照前述各实施例对本发明进行了详细的说明，本领域的普通技术人员应当理解：其依然可以对前述各实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分或者全部技术特征进行等同替换；而这些修改或者替换，并不使相应技术方案的本质脱离本发明各实施例技术。

专利地区：辽宁

专利申请日期：2022-01-07

专利公开日期：2024-11-29

专利公告号：CN114230513B