一种兰索拉唑肠溶胶囊及其制备方法发明专利

专利名称：一种兰索拉唑肠溶胶囊及其制备方法

专利类型：发明专利

专利申请号：CN202310334612.3

专利申请（专利权）人：江苏慧聚药业股份有限公司,江苏慧聚药业股份有限公司广州分公司
权利人地址：江苏省南通市海门区三厂街道青化路18号

专利发明（设计）人：邹平,齐宜广,陈勇,郑泽华,刘文光

专利摘要：本发明属于医药制剂技术领域，公开了一种兰索拉唑肠溶胶囊及其制备方法。兰索拉唑肠溶胶囊包括含药丸、胶囊壳和肠溶包衣；含药丸填充于所述胶囊壳中，形成胶囊粒；肠溶包衣包覆于胶囊粒表面；胶囊壳为羟丙甲基纤维素胶囊壳，肠溶包衣的原料组分，按重量份计包括：肠溶包衣材料24.13‑43.37份，增塑剂1.45‑6.50份，二氧化钛2.41‑4.34份；增塑剂占肠溶包衣材料的质量比为6‑15％。本发明通过对兰索拉唑肠溶胶囊的原料组分及制备工艺进行优化改进，获得了一种耐酸力强，释放速度快，溶出度高且稳定性好的肠溶胶囊制剂；相比常规制备工艺，辅料种类和工序步骤更少，重现性更好，生产成本低且简单易操作。

主权利要求：
1.一种兰索拉唑肠溶胶囊，其特征在于，包括含药丸、胶囊壳和肠溶包衣；所述含药丸填充于所述胶囊壳中，形成胶囊粒；所述肠溶包衣包覆于所述胶囊粒表面；所述胶囊壳为羟丙甲基纤维素胶囊壳，所述肠溶包衣的原料组分，按重量份计包括：肠溶包衣材料24.13‑
43.37份，增塑剂1.45‑6.50份，二氧化钛2.41‑4.34份；所述增塑剂占所述肠溶包衣材料的质量比为6‑15％；
所述肠溶包衣材料选自甲基丙烯酸共聚物、醋酸纤维素酞酸酯、羟丙甲基纤维素酞酸酯、醋酸羟丙甲基纤维素琥珀酸酯、邻苯二甲酸聚乙烯醇酯、苯乙烯马来酸共聚物中的任意一种；所述增塑剂选自聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、聚乙二醇8000、柠檬酸三乙酯、甘油三乙酯中的任意一种；
所述兰索拉唑肠溶胶囊由包括以下步骤的制备方法制备：
(1)制备含药丸；
(2)将所述含药丸填充入羟丙甲基纤维素胶囊壳中，得胶囊粒；
(3)将增塑剂溶解后，加入二氧化钛进行分散，然后加入肠溶包衣材料的水分散溶液中，过筛，得肠溶包衣溶液；将所述肠溶包衣溶液喷涂至所述胶囊粒表面进行胶囊包衣，经干燥，得所述兰索拉唑肠溶胶囊；
所述胶囊包衣过程中，锅转速为5‑15rpm，进风频率/排风频率为600‑1500Hz，雾化压力为0.2‑1.0bar，物料温度为28‑40℃。
2.根据权利要求1所述的兰索拉唑肠溶胶囊，其特征在于，所述含药丸的原料组分，按重量份计包括：兰索拉唑30份，蔗糖丸芯50‑100份，蔗糖粉20‑60份，玉米淀粉5‑15份，pH值调节剂10‑30份，低取代羟丙纤维素10‑30份。
3.根据权利要求2所述的兰索拉唑肠溶胶囊，其特征在于，所述蔗糖丸芯的粒径范围为
0.5‑1.0mm。
4.根据权利要求2所述的兰索拉唑肠溶胶囊，其特征在于，所述pH值调节剂选自碳酸钠、碳酸氢钠、轻质碳酸镁、重质碳酸镁、氢氧化钠、磷酸氢二钠、磷酸氢钾中的任意一种。
5.一种兰索拉唑肠溶胶囊的制备方法，其特征在于，所述制备方法用于制备权利要求1至4任意一项所述的兰索拉唑肠溶胶囊，包括以下步骤：(1)制备含药丸；
(2)将所述含药丸填充入羟丙甲基纤维素胶囊壳中，得胶囊粒；
(3)将增塑剂溶解后，加入二氧化钛进行分散，然后加入肠溶包衣材料的水分散溶液中，过筛，得肠溶包衣溶液；将所述肠溶包衣溶液喷涂至所述胶囊粒表面进行胶囊包衣，经干燥，得所述兰索拉唑肠溶胶囊；
所述胶囊包衣过程中，锅转速为5‑15rpm，进风频率/排风频率为600‑1500Hz，雾化压力为0.2‑1.0bar，物料温度为28‑40℃。 说明书 : 一种兰索拉唑肠溶胶囊及其制备方法技术领域[0001] 本发明属于医药制剂技术领域，具体涉及一种兰索拉唑肠溶胶囊及其制备方法。背景技术[0002] 目前广泛应用于治疗消化性溃疡的质子泵抑制剂药物中，有一类活性物质在小肠的上段吸收，且在酸中不稳定。若制备成常规制剂，该活性物质经过口服后进入胃中，由于胃液是强酸性环境，活性物质很快被降解而不能被人体吸收。另外，有些活性物质对胃有强烈的刺激作用，不能直接服用。[0003] 针对以上对酸敏感或对胃有刺激的活性物质，常规的解决方案是将药物做成肠溶制剂，使得药物在胃内不释放，待药物进入小肠后，肠溶层溶解，药物释放，这样有效地避免了药物在胃内的释放。目前已经上市的兰索拉唑肠溶胶囊就是典型的质子泵抑制药物。[0004] 兰索拉唑，化学名称为：(±)‑2[[[3‑甲基‑4‑(2,2,2‑三氟乙氧基)‑2‑吡啶基]甲基]·亚磺酰基]苯并咪唑。分子式为C16H14F3N3O2S，分子量369.37，其性状为带褐色的白色结晶性粉末。熔点166℃，易溶于二甲基甲酰胺，可溶于甲醇，难溶于无水乙醇，乙醚，几乎不溶于水。兰索拉唑是一新型质子泵抑制剂，是继奥美拉唑之后开发的苯并咪唑取代物，为质+ +子泵抑制剂，兰索拉唑特异性的抑制H‑K‑ATP酶的活性，该酶是胃酸生成的关键酶，对基础胃酸和由刺激引起的应激性胃酸分泌有抑制作用。兰索拉唑适用于胃溃疡，十二指肠溃疡，糜烂性胃一食管反流疾病、幽门螺旋杆菌、Zollimger‑ellison综合症。现临床应用的为兰索拉唑片和兰索拉唑肠溶胶囊。[0005] 兰索拉唑对酸、氧、水分以及热都较为敏感，特别在酸性条件下不稳定，在胃酸中容易被破坏，制成肠溶胶囊口服吸收后生物利用度提高。[0006] 目前原研(CN100562317C)公开发表的兰索拉唑肠溶胶囊常规制备方法为：[0007] (1)含药丸芯制备，其中包含了主药兰索拉唑、填充剂、崩解剂、碱化剂、粘合剂、空白丸芯等；[0008] (2)包隔离衣层，其中隔离衣层由填充剂、粘合剂等组成；[0009] (3)包肠溶衣层，其中肠溶衣层由致孔剂与成膜剂等组成；[0010] (4)灌装胶囊。[0011] 而现有公开的兰索拉唑肠溶胶囊制备技术主要为了解决兰索拉唑肠溶胶囊存放过程中稳定性差、释放度不高以及重现性不佳等问题。[0012] CN100574759C公开了一种兰索拉唑肠溶微丸的制备方法，通过在含药层加入一定量的助溶剂，十二烷基硫酸钠和L‑精氨酸，使药物能够达到快速释放，提高生物利用度。但是该技术方案，由于含药丸增加大量的表面活性剂，对人体健康可能存在一定的安全性风险。[0013] CN102119927B公开了一种质子泵抑制剂肠溶微丸制剂及其制备方法，根据兰索拉唑肠溶胶囊常规的制备方法，设计了两层隔离层，其中第一层隔离层含有碱化剂可以更好地提高制剂地稳定性，第二层隔离层隔绝了酸性的肠溶层与第一层隔离层(呈碱性)的直接接触，避免制剂耐酸能力的下降。该技术方案辅料种类与已上市的兰索拉唑肠溶胶囊基本一致，但是相比原研多增加了一层隔离层，这导致该组分辅料种类多，工序繁琐且释放速度慢，释放不完全。[0014] CN103381268B公开了一种包含质子泵抑制剂的固体药物组合物，将活性成分在至少一种非活性成分存在下通过适当方法以减小粒径的方式,提高药物释放速度和生物利用度。该技术方案相比其它现有技术，引入了粉碎工艺，对粉碎后的粒径有一定的要求，增加了生产工艺难度，也不利于生产成本的控制。[0015] CN103356489B公开了一种质子泵抑制剂肠溶微丸及其制剂、制备方法。该制剂包括空白丸芯、载药层、保护层、隔离层、阻水层和肠溶层，其中阻水层使用了玉米朊作为阻水材料，可有效避免药物在贮存中吸潮问题以及在水(溶出介质)中产生“突释效应”的问题,提高了产品的质量和稳定性。但是该制剂辅料种类多，工序繁琐，生产成本较高。[0016] CN104523641B公开了兰索拉唑肠溶制剂及其制备方法。该制剂以兰索拉唑为主药，采用三层包衣制备而成，三层包衣层由内至外分别为：碱性保护层，隔离层，肠溶层。其中碱性保护层包含了二层隔离层，目的为了改善兰索拉唑的稳定性，减少贮存过程中变质的现象。该技术方案同样存在工序繁琐，生产成本较高的问题。[0017] 因此，现有兰索拉唑肠溶胶囊存在药物稳定性差，长期放置过程容易导致降解杂质和体外释放度不合格，体外释放缓慢，重现性不佳，且工序复杂，生产成本高等问题。常规的制备工艺至少包括含药丸制备、隔离丸制备、肠溶丸制备和胶囊填充四个工艺步骤，其中肠溶丸制备都是采用微丸包衣技术，包衣重现性和均一性难以很好地把控。同时，目前已上市的兰索拉唑肠溶胶囊都是使用明胶胶囊壳，但明胶胶囊壳水分较高，在长期放置过程中，明胶胶囊壳的水分会迁移至微丸内部，导致制剂稳定性变差，同时随着明胶胶囊壳水分的丧失，胶囊壳的脆性增加，对溶出有较大的影响。发明内容[0018] 本发明旨在至少解决上述现有技术中存在的技术问题之一。为此，本发明提出了一种兰索拉唑肠溶胶囊及其制备方法。本发明通过对兰索拉唑肠溶胶囊的原料组分及制备工艺进行优化改进，获得了一种耐酸力强，释放速度快，溶出度高且稳定性好的肠溶胶囊制剂；相比常规制备工艺，辅料种类和工序步骤更少，重现性更好，生产成本低且简单易操作。[0019] 为解决上述技术问题，本发明的第一方面提供了一种兰索拉唑肠溶胶囊，包括含药丸、胶囊壳和肠溶包衣；所述含药丸填充于所述胶囊壳中，形成胶囊粒；所述肠溶包衣包覆于所述胶囊粒表面；所述胶囊壳为羟丙甲基纤维素胶囊壳，所述胶囊壳为羟丙甲纤维素(简称：HPMC)胶囊壳，所述肠溶包衣的原料组分，按重量份计包括：肠溶包衣材料24.13‑43.37份，增塑剂1.45‑6.50份，二氧化钛2.41‑4.34份；所述增塑剂占所述肠溶包衣材料的质量比为6‑15％。[0020] 具体地，本发明减少了肠溶胶囊的制备工序，采用胶囊壳作为含药丸与肠溶包衣之间的保护层，并采用的羟丙甲基纤维素胶囊壳，相对于已上市的兰索拉唑肠溶胶囊所采用的明胶胶囊，在保持了微丸多单元释放机制的同时，可有效提高制剂的稳定性。[0021] 同时，为了避免制剂服用后活性物质与胃酸接触降解，本发明采用了胶囊包衣技术对胶囊粒进行肠溶层包衣。与常规的微丸包衣相比，无需考虑微丸的大小，避免了个别小丸在肠溶包衣制备上的失误或缺陷导致对整体制剂的释药行为产生影响，因此在释药规律的重现性、一致性更优；且相比片剂保留了微丸多单元释放的特性，胶囊通过胃部后，在小肠pH的影响下，肠溶衣膜以及胶囊壳溶解后药物无隔离层的阻滞，药物可以得到更快速且充分地释放。[0022] 此外，本发明的肠溶包衣以肠溶包衣材料、增塑剂和二氧化钛为原料，其中：肠溶包衣材料的用量直接影响制剂的肠溶衣膜厚度以及胶囊壳接缝处的密封效果，进而影响制剂本身的耐酸力以及释放速率；增塑剂可以降低肠溶包衣材料的玻璃转化温度，进而影响肠溶膜的成膜性；二氧化钛为遮光剂。本发明通过控制各原料的用量范围，以获得制剂最佳的耐酸力和溶出速率。[0023] 优选的，所述肠溶包衣的原料组分，按重量份计包括：肠溶包衣材料33.75‑43.36份，增塑剂2.03‑6.50份，二氧化钛3.34‑4.34份。[0024] 优选的，所述增塑剂占所述肠溶包衣材料的质量比为8‑12％。[0025] 作为上述方案的进一步改进，所述含药丸的原料组分，按重量份计包括：兰索拉唑30份，蔗糖丸芯50‑100份，蔗糖粉20‑60份，玉米淀粉5‑15份，pH值调节剂10‑30份，低取代羟丙纤维素10‑30份。[0026] 优选的，所述含药丸的原料组分，按重量份计包括：兰索拉唑30份，蔗糖丸芯70‑90份，蔗糖粉40‑60份，玉米淀粉8‑12份，pH值调节剂20‑30份，低取代羟丙纤维素20‑30份。[0027] 作为上述方案的进一步改进，所述蔗糖丸芯的粒径范围为0.5‑1.0mm。[0028] 优选的，所述蔗糖丸芯的粒径范围为0.6‑0.71mm。[0029] 作为上述方案的进一步改进，所述pH值调节剂选自碳酸钠、碳酸氢钠、轻质碳酸镁、重质碳酸镁、氢氧化钠、磷酸氢二钠、磷酸氢钾中的任意一种。[0030] 优选的，所述pH值调节剂选自碳酸氢钠、轻质碳酸镁、重质碳酸镁中的任意一种。[0031] 作为上述方案的进一步改进，所述肠溶包衣材料选自甲基丙烯酸共聚物、醋酸纤维素酞酸酯、羟丙甲基纤维素酞酸酯、醋酸羟丙甲基纤维素琥珀酸酯、邻苯二甲酸聚乙烯醇酯、苯乙烯马来酸共聚物中的任意一种。[0032] 优选的，所述肠溶包衣材料选自甲基丙烯酸共聚物。[0033] 作为上述方案的进一步改进，所述增塑剂选自聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、聚乙二醇8000、柠檬酸三乙酯(简称：TEC)、甘油三乙酯中的任意一种。[0034] 优选的，所述增塑剂选自聚乙二醇6000或柠檬酸三乙酯。[0035] 本发明的第二方面提供了一种兰索拉唑肠溶胶囊的制备方法，所述制备方法用于制备本发明第一方面所述的兰索拉唑肠溶胶囊，包括以下步骤：[0036] (1)制备含药丸；[0037] (2)将所述含药丸填充入羟丙甲基纤维素胶囊壳中，得胶囊粒；[0038] (3)将增塑剂溶解后，加入二氧化钛进行分散，然后加入肠溶包衣材料的水分散溶液中，过筛，得肠溶包衣溶液；将所述肠溶包衣溶液喷涂至所述胶囊粒表面进行胶囊包衣，经干燥，得所述兰索拉唑肠溶胶囊。[0039] 作为上述方案的进一步改进，所述兰索拉唑肠溶胶囊的制备方法，包括以下步骤：[0040] (1)制备含药丸：[0041] A.将羟丙纤维素缓慢加入到纯化水中，搅拌至完全溶解，配制成2％(w/w)浓度的羟丙纤维素水溶液作为粘合剂备用；粘合剂配制量按含药丸供粉料重量的50％配制，实际用量以制丸结束用量为准；[0042] B.将兰索拉唑、蔗糖粉、玉米淀粉、轻质碳酸镁和低取代羟丙纤维素预混合后通过120目过筛，随后转移固定料斗混合机混合均匀得供粉料；[0043] C.将蔗糖丸芯投入离心造粒机，喷雾步骤A制备的粘合剂的同时，将步骤B制备的供粉料均匀撒粉包衣在蔗糖丸芯表面；[0044] D.离心造粒制得的小丸经45℃烘箱干燥至少16h，之后过筛取16‑30目之间的微丸得含药丸。[0045] (2)胶囊填充：[0046] E.根据含药含量折算实际单位剂量的装量，将合格含药丸经胶囊填充机填充进羟丙甲基纤维素胶囊壳中，得胶囊粒；[0047] (3)胶囊包衣：[0048] F.将柠檬酸三乙酯加入到纯化水搅拌溶解，然后加入二氧化钛均匀分散，再缓慢加入到尤特奇L30D‑55水分散体溶液中，过筛100目，得肠溶包衣溶液；[0049] G.将步骤E制得的胶囊粒投入薄膜包衣机，设置合适进风温度，进风量以及锅转速将步骤F制得的肠溶包衣溶液均匀喷涂到胶囊粒表面，再经45℃干燥30‑60min，得所述兰索拉唑肠溶胶囊。[0050] 具体地，本发明在制备含药丸时，采用粉末层积工艺以蔗糖丸芯为底物，含活性物质和非活性物质的混合物为供粉料，羟丙纤维素水溶液为粘合剂，于离心造粒制丸机中制备出具有一定强度的上药丸；采用羟丙甲基纤维素胶囊壳进行胶囊填充，作为含药层与肠溶层之间的保护层，提高制剂的稳定性；使用薄膜包衣机对胶囊粒进行肠溶包衣，包衣增重为15‑25％，得到胃部不释放，肠道释放快，且稳定性良好的兰索拉唑肠溶胶囊制剂。[0051] 作为上述方案的进一步改进，所述胶囊包衣过程中，锅转速为5‑15rpm。优选的，锅转速为7‑12rpm。[0052] 具体地，锅转速影响胶囊在包衣锅中的流动状态，过低的锅转速容易导致胶囊壳在包衣锅中翻动不流畅从而导致粘锅或者包衣不均匀，过高的锅转速容易导致胶囊壳碰撞加剧从而导致胶囊壳的破裂或包衣不均匀。[0053] 作为上述方案的进一步改进，所述胶囊包衣过程中，进风频率/排风频率为600‑1500Hz优选的，进风频率/排风频率为800‑1200Hz。[0054] 具体地，进风频率/排风频率影响胶囊在包衣锅中的包衣效果，过低的进风频率/排风频率容易导致胶囊壳在包衣锅中干燥速率过低导致胶囊粘黏或溶解，过高的进风频率/排风频率容易导致包衣液喷雾干燥损失，使包衣效率偏低。[0055] 作为上述方案的进一步改进，所述胶囊包衣过程中，雾化压力为0.2‑1.0bar。优选的，雾化压力为0.3‑0.8bar。[0056] 具体地，雾化压力影响包衣液的雾化效果进而影响包衣效果，雾化压力过低容易导致雾化液滴过大，从而导致胶囊壳粘黏或溶解；雾化压力过高容易导致雾化液滴过细而使包衣液喷雾干燥损失，且容易喷涂到包衣锅内壁导致包衣效率下降，同时相比普通片剂包衣，胶囊包衣由于胶囊内部中空，若雾化压力过大，则对胶囊壳表面的冲击力越大，容易导致胶囊壳有塌陷变形的风险，致使包衣效果变差。[0057] 作为上述方案的进一步改进，所述胶囊包衣过程中，物料温度为28‑40℃。优选的，物料温度为28‑35℃。[0058] 具体地，物料温度的控制属于胶囊包衣的关键工艺参数，将影响包衣效果以及肠溶胶囊的产品质量。若物料温度控制过低，则相应的干燥效果弱，胶囊壳容易粘黏；物料温度控制过高可能使胶囊的包衣效果变差，并且影响产品最终的耐酸力。[0059] 本发明的上述技术方案相对于现有技术，至少具有如下技术效果或优点：[0060] (1)本发明减少了肠溶胶囊的制备工序，采用羟丙甲基纤维素胶囊壳作为含药丸与肠溶包衣之间的保护层，在保持了微丸多单元释放机制的同时，提高了制剂的稳定性，相比常规微丸包衣技术，体外释放速度明显提高，释放更安全，并提高了生产效率。[0061] (2)本发明采用胶囊包衣工艺，防止制剂服用后活性成分与胃酸接触降解，相比常规微丸包衣技术，避免了个别小丸在肠溶包衣制备上的失误或缺陷导致对整体制剂的释药行为产生影响，因此在释药规律的重现性、一致性更优；同时避免了由于微丸表面粗糙导致的包衣均一性问题，胶囊壳表面光洁程度高，包衣材料与囊壳之间的粘附性更强，所以胶囊包衣可以提高制剂耐酸的均一性和强度。具体实施方式[0062] 下面结合实施例对本发明进行具体描述，以便于所属技术领域的人员对本发明的理解。有必要在此特别指出的是，实施例只是用于对本发明做进一步说明，不能理解为对本发明保护范围的限制，所属领域技术熟练人员，根据上述发明内容对本发明作出的非本质性的改进和调整，应仍属于本发明的保护范围。同时下述所提及的原料未详细说明的，均为市售产品；未详细提及的工艺步骤或制备方法均为本领域技术人员所知晓的工艺步骤或制备方法。[0063] 以下实施例的兰索拉唑肠溶胶囊的原料组分如表1所示，其中蔗糖丸芯的粒径为0.5‑1.0mm。[0064] 表1：兰索拉唑肠溶胶囊的原料组分表[0065][0066][0067] 表1中含药丸组分中的辅料比例决定了最终胶囊填充的装量，填充装量则影响了含药丸在胶囊壳中活动空间的大小，由于后续需进行胶囊包衣，所以若胶囊活动空间过大，可能导致包衣过程中含药丸的破损从而影响产品最终的质量。此外，胶囊壳内部微丸数量较少时也可能导致胶囊壳在包衣机中不能流畅翻转，导致包衣膜的不均一。[0068] 本发明以1号HPMC胶囊壳为例进行说明，该技术仍可适用于其它型号的羟丙甲基纤维素胶囊壳。[0069] 实施例1[0070] 一种兰索拉唑肠溶胶囊的制备方法，包括以下步骤：[0071] (1)制备单粒胶囊装量125mg的含药丸：[0072] 将羟丙纤维素(2.25g)缓慢加入到纯化水(110.25g)中，搅拌至完全溶解，配制成2％(w/w)浓度的羟丙纤维素水溶液作为粘合剂备用。将兰索拉唑、蔗糖粉、玉米淀粉、轻质碳酸镁和低取代羟丙纤维素预混合后通过120目过筛，随后转移固定料斗混合机混合10min得供粉料。将蔗糖丸芯投入离心造粒机，喷雾2％羟丙纤维素水溶液的同时，将供粉料均匀撒粉包衣在蔗糖丸芯表面。离心造粒制得的小丸经45℃烘箱干燥至少16h，之后过筛取16‑30目之间的微丸得含药丸，其原料组分如表2所示。[0073] 表2：实施例1含药丸的原料组分表[0074][0075][0076] (2)胶囊填充：[0077] 将步骤(1)制得的合格含药丸经胶囊填充机填充进羟丙甲基纤维素胶囊壳中，得胶囊粒，其原料组分如表3所示。[0078] 表3：实施例1胶囊粒的原料组分表[0079] 原料 组分(g)含药丸 375羟丙甲基纤维素胶囊壳 25(3000粒)总量 400(3000粒)[0080] 理论批量3000粒，每粒羟丙甲基纤维素胶囊壳重量约83mg，3000粒空白胶囊壳重[0081] ＝83mg×3000÷1000＝25g[0082] (3)胶囊包衣：[0083] 将柠檬酸三乙酯加入到纯化水(193.07g)搅拌溶解，再加入二氧化钛均匀分散，制备后溶液缓慢加入到30％(w/w)甲基丙烯酸共聚物水分散体溶液(241.33g)中，过筛100目得20％(w/w)肠溶包衣溶液。将胶囊粒投入薄膜包衣机，设置锅转速5‑12rpm，进风温度38‑50℃，进风频率600‑1500Hz，排风频率600‑1500Hz，雾化压力0.3‑0.8bar，物料温度维持28‑35℃，将肠溶包衣溶液均匀喷涂到胶囊粒表面，再经45℃干燥30‑60min，得本实施例的兰索拉唑肠溶胶囊，其原料组分如表4所示。[0084] 表4：实施例1肠溶胶囊的原料组分表[0085] 原料 组分(g)胶囊粒 400(3000粒)甲基丙烯酸共聚物 72.4柠檬酸三乙酯 10.9二氧化钛 7.2总量 490.5理论包衣增重 22.63％[0086] 实施例2[0087] 一种兰索拉唑肠溶胶囊的制备方法，包括以下步骤：[0088] 制备单粒胶囊装量265mg的含药丸：[0089] 将羟丙纤维素(4.95g)缓慢加入到纯化水(242.55g)，搅拌至完全溶解，配制成2％(w/w)浓度的羟丙纤维素水溶液作为粘合剂备用。将兰索拉唑、蔗糖粉、玉米淀粉、轻质碳酸镁和低取代羟丙纤维素预混合后通过120目过筛，随后转移固定料斗混合机混合10min得供粉料。将蔗糖丸芯投入离心造粒机，喷雾2％羟丙纤维素水溶液的同时，将供粉料均匀撒粉包衣在蔗糖丸芯表面。离心造粒制得的小丸经45℃烘箱干燥至少16h，之后过筛取16‑30目之间的微丸得含药丸，其原料组分如表5所示。[0090] 表5：实施例2含药丸的原料组分表[0091]原料 组分(g)兰索拉唑 90蔗糖丸芯 300蔗糖粉 180玉米淀粉 45轻质碳酸镁 90低取代羟丙纤维素 90总量 795[0092] 由于实施例2和实施例1理论批量未变，胶囊填充粒数未变，为保持相同的包衣时间以及肠溶层厚度，实施例2胶囊填充和包衣组分工艺与实施例1保持一致。[0093] 实施例3[0094] 一种兰索拉唑肠溶胶囊的制备方法，包括以下步骤：[0095] 制备单粒胶囊装量203.67mg的含药丸：[0096] 将羟丙纤维素(3.61g)缓慢加入到纯化水(176.89g)，搅拌至完全溶解，配制成2％(w/w)浓度的羟丙纤维素水溶液作为粘合剂备用。将兰索拉唑、蔗糖粉、玉米淀粉、轻质碳酸镁和低取代羟丙纤维素预混合后通过120目过筛，随后转移固定料斗混合机混合10min得供粉料。将蔗糖丸芯投入离心造粒机，喷雾2％羟丙纤维素水溶液的同时，将供粉料均匀撒粉包衣在蔗糖丸芯表面。离心造粒制得的小丸经45℃烘箱干燥至少16h，之后过筛取16‑30目之间的微丸得含药丸，其原料组分如表6所示。[0097] 表6：实施例3含药丸的原料组分表[0098][0099][0100] 由于实施例3和实施例1理论批量一样，胶囊填充数量未变，为保持相同的包衣时间以及肠溶层厚度，实施例3胶囊填充和包衣组分工艺与实施例1保持一致，理论包衣增重15％。[0101] 实施例4[0102] 一种兰索拉唑肠溶胶囊的制备方法，包括以下步骤：[0103] 制备单粒胶囊装量100mg的含药丸：[0104] 将羟丙纤维素(2g)缓慢加入到纯化水(98g)，搅拌至完全溶解，配制成2％(w/w)浓度的羟丙纤维素水溶液作为粘合剂备用。将兰索拉唑、蔗糖粉、玉米淀粉、轻质碳酸镁和低取代羟丙纤维素预混合后通过120目过筛，随后转移固定料斗混合机混合10min得供粉料。将蔗糖丸芯投入离心造粒机，喷雾2％羟丙纤维素水溶液的同时，将供粉料均匀撒粉包衣在蔗糖丸芯表面。离心造粒制得的小丸经45℃烘箱干燥至少16h，之后过筛取16‑30目之间的微丸得含药丸，其原料组分如表7所示。[0105] 表7：实施例4含药丸的原料组分表[0106]原料 组分(g)兰索拉唑 90蔗糖丸芯 100蔗糖粉 50玉米淀粉 12轻质碳酸镁 24低取代羟丙纤维素 24总量 300[0107] 由于实施例4和实施例1理论批量未变，胶囊填充数量未变，为保持相同的包衣时间以及肠溶层厚度，实施例4胶囊填充和包衣组分工艺与实施例1保持一致。[0108] 对比例1[0109] 对比例1与实施例1的区别仅在于，对比例1采用1号明胶空心胶囊壳替换实施例1的羟丙甲基纤维素胶囊壳。其中：胶囊粒的原料组分如表8所示。[0110] 表8：对比例1胶囊粒的原料组分表[0111]原料 组分(g)含药丸 375明胶空心胶囊壳 22.5(3000粒)总量 397.5(3000粒)[0112] 理论批量3000粒，每粒明胶空心胶囊壳重量约75mg，3000粒空白胶囊壳重[0113] ＝75mg×3000÷1000＝22.5g。[0114] 性能测试一[0115] 1、微丸破碎情况[0116] 分别取实施例1‑4制得的兰索拉唑肠溶胶囊各20粒，收集内容物，观察含药微丸的外观，称重后过30目筛，统计破碎微丸的通过率，结果如表9所示。[0117] 表9：实施例1‑4的微丸的破碎情况表[0118][0119] 由表9可知，实施例1‑3中微丸破碎率都比较低，实施例4微丸破碎率大＞3.0％，说明不同填充装量的胶囊，包衣过程装量较低微丸由于微丸相互碰撞的空间更大，更容易破损。同时，实施例4肠溶胶囊表面部分未完全包衣，推测与内部微丸数量过少，胶囊粒在包衣锅内翻转不流畅所致，125‑265mg的含药丸装载在1号胶囊壳中，肠溶包衣效果良好。[0120] 2、溶出速率测试[0121] 本发明的溶出速率测试均照溶出度与释放度测定法(中国药典2020年版四部通则0931第二法)进行测定，以pH6.8磷酸盐缓冲溶液900mL为溶出介质，转速为每分钟50转，照高效液相色谱法(通则0512)测定样品不同时间的溶出度。实施例1‑4的兰索拉唑肠溶胶囊和天津武田药品有限公司已上市销售的兰索拉唑肠溶胶囊(商品名 )在不同时间的溶出度如表10所示。[0122] 表10：实施例1‑4的兰索拉唑肠溶胶囊与 不同时间的溶出度对比表[0123][0124][0125] 由表10可知，在pH6.8磷酸盐缓冲液中，实施例1‑3中不同时间点的溶出度基本一致，实施例4溶出速率相比实施例1‑3偏快较多，究其原因可能是由于微丸在包衣过程中破碎较多，导致微丸在溶出介质中接触面增大从而溶出速度加快。虽然实施例4相比实施例1‑3的溶出速度有所增加，可能有利于微丸在肠道上段快速释放吸收，提高生物利用度，但微丸破碎是不可控的工艺，不利于产品的质量把控，所以实施例4含药丸组分不是可选范围。[0126] 对比 实施例1‑3的释放速度更快，且基本完全释放，由于兰索拉唑主要在小肠上段吸收，所以更快的释放有利于体内生物利用度的提高。[0127] 3、稳定性测试[0128] 将实施例1‑4以及对比例1的兰索拉唑肠溶胶囊样品分别装入60mL高密度聚乙烯瓶，垫片热封瓶口并旋盖，放入60℃高温稳定箱，同时将 完整包装放入同一台稳定箱，考察5天、10天、20天、30天样品的稳定性。其中：稳定性内容物外观、稳定性含量、稳定性有关物质和稳定性溶出度分别如表11‑14所示。[0129] 表11：实施例1‑4和对比例1的兰索拉唑肠溶胶囊与 稳定性内容物外观对比表[0130][0131] 表12：实施例1‑4和对比例1的兰索拉唑肠溶胶囊与 稳定性含量对比表[0132][0133][0134] 表13：实施例1‑4和对比例1的兰索拉唑肠溶胶囊与 稳定性有关物质对比表[0135][0136] 表14：实施例1‑4和对比例1的兰索拉唑肠溶胶囊与 稳定性溶出度对比表[0137][0138] 表11‑14的稳定性结果显示，实施例1‑4高温60℃稳定性过程中微丸颜色没有发生明显的变化，溶出度和含量与0天基本一致；而已上市销售的兰索拉唑肠溶胶囊在20天后微丸颜色发生明显变化，含量降低趋势明显且杂质增长幅度大。相比之下，实施例1‑4以HPMC胶囊壳作为含药层和肠溶层的保护层可以明显地提高制剂的稳定性。[0139] 同时，本发明采用HPMC胶囊壳作为保护层的实施例1‑4相比采用明胶空心胶囊壳的对比例1，在包括了含量、有关物质和溶出度的稳定性方面均具有明显的优势。普通明胶空心胶囊壳含水量一般大于12％，HPMC胶囊壳含水量一般小于5％，因此稳定性过程中，明胶空心胶囊壳的水分容易迁移至含药丸形成局部高湿环境，导致活性物质降解加剧。此外，明胶空心胶囊壳失水后脆性增加容易发生交联，导致溶出变慢。[0140] 因此，本发明含药丸含药丸的原料组分，按重量份计包括：兰索拉唑30份，蔗糖丸芯50‑100份，蔗糖粉20‑60份，玉米淀粉5‑15份，pH值调节剂10‑30份，低取代羟丙纤维素10‑30份，含药丸总重125‑265份。[0141] 实施例5[0142] 一种兰索拉唑肠溶胶囊的制备方法，包括以下步骤：[0143] (1)制备单粒胶囊装量203.67mg的含药丸：[0144] 按实施例3的含药丸的原料组分及制备工艺制备相应的含药丸。[0145] (2)胶囊填充：[0146] 将合格含药丸经胶囊填充机填充进羟丙甲基纤维素胶囊壳中，得胶囊粒，其原料组分如表15所示。[0147] 表15：实施例5胶囊粒的原料组分表[0148]原料 组分(g)含药丸 611羟丙甲基纤维素胶囊壳 25(3000粒)总量 636(3000粒)[0149] 理论批量3000粒，每粒羟丙甲基纤维素胶囊壳重量约75mg，3000粒空白胶囊壳重[0150] ＝75mg×3000÷1000＝25g。[0151] (3)胶囊包衣：(每粒肠溶胶囊中，甲基丙烯酸共聚物用量为24.13mg)[0152] 将柠檬酸三乙酯加入到纯化水(193.07g)搅拌溶解，再加入二氧化钛均匀分散，制备后溶液缓慢加入到30％(w/w)甲基丙烯酸共聚物水分散体溶液(241.33g)中，过筛100目得20％(w/w)肠溶包衣溶液。将胶囊粒投入薄膜包衣机，设置锅转速5‑12rpm，进风温度38‑50℃，进风频率600‑1500Hz，排风频率600‑1500Hz，雾化压力0.3‑0.8bar，物料温度维持28‑35℃，将肠溶包衣溶液均匀喷涂到胶囊粒表面，再经45℃干燥30‑60min，得本实施例的兰索拉唑肠溶胶囊，其原料组分如表16所示。[0153] 表16：实施例5肠溶胶囊的原料组分表[0154] 原料 组分(g)胶囊粒 636(3000粒)甲基丙烯酸共聚物 72.4柠檬酸三乙酯 10.9二氧化钛 7.2总量 726.5理论包衣增重 14.23％[0155] 实施例6[0156] 一种兰索拉唑肠溶胶囊的制备方法，包括以下步骤：[0157] 含药丸与胶囊填充的制备工艺与实施例5相同。[0158] 胶囊包衣：(每粒肠溶胶囊中，甲基丙烯酸共聚物用量为33.77mg)[0159] 将柠檬酸三乙酯加入到纯化水(270.03g)搅拌溶解，再加入二氧化钛均匀分散，制备后溶液缓慢加入到30％(w/w)甲基丙烯酸共聚物水分散体溶液(337.67g)中，过筛100目得20％(w/w)肠溶包衣溶液。将胶囊粒投入薄膜包衣机，设置锅转速5‑12rpm，进风温度38‑50℃，进风频率600‑1500Hz，排风频率600‑1500Hz，雾化压力0.3‑0.8bar，物料温度维持28‑35℃，将肠溶包衣溶液均匀喷涂到胶囊粒表面，再经45℃干燥30‑60min，得本实施例的兰索拉唑肠溶胶囊，其原料组分如表17所示。[0160] 表17：实施例6肠溶胶囊的原料组分表[0161] 原料 组分(g)胶囊粒 636(3000粒)甲基丙烯酸共聚物 101.3柠檬酸三乙酯 15.2二氧化钛 10.1总量 762.6理论包衣增重 19.91％[0162] 实施例7[0163] 一种兰索拉唑肠溶胶囊的制备方法，包括以下步骤：[0164] 含药丸与胶囊填充的制备工艺与实施例5相同。[0165] 胶囊包衣：(每粒肠溶胶囊中，甲基丙烯酸共聚物用量为43.37mg)[0166] 将柠檬酸三乙酯加入到纯化水(347.17g)搅拌溶解，再加入二氧化钛均匀分散，制备后溶液缓慢加入到30％(w/w)甲基丙烯酸共聚物水分散体溶液(433.33g)中，过筛100目得20％(w/w)肠溶包衣溶液。将胶囊粒投入薄膜包衣机，设置锅转速5‑12rpm，进风温度38‑50℃，进风频率600‑1500Hz，排风频率600‑1500Hz，雾化压力0.3‑0.8bar，物料温度维持28‑35℃，将肠溶包衣溶液均匀喷涂到胶囊粒表面，再经45℃干燥30‑60min，得本实施例的兰索拉唑肠溶胶囊，其原料组分如表18所示。[0167] 表18：实施例7肠溶胶囊的原料组分表[0168][0169][0170] 对比例2[0171] 一种兰索拉唑肠溶胶囊的制备方法，包括以下步骤：[0172] 含药丸与胶囊填充的制备工艺与实施例5相同。[0173] 胶囊包衣：(每粒肠溶胶囊中，甲基丙烯酸共聚物用量为53.4mg)[0174] 将柠檬酸三乙酯加入到纯化水(427g)搅拌溶解，再加入二氧化钛均匀分散，制备后溶液缓慢加入到30％(w/w)甲基丙烯酸共聚物水分散体溶液(534g)中，过筛100目得20％(w/w)肠溶包衣溶液。将胶囊粒投入薄膜包衣机，设置锅转速5‑12rpm，进风温度38‑50℃，进风频率600‑1500Hz，排风频率600‑1500Hz，雾化压力0.3‑0.8bar，物料温度维持28‑35℃，将肠溶包衣溶液均匀喷涂到胶囊粒表面，再经45℃干燥30‑60min，得本对比例的兰索拉唑肠溶胶囊，其原料组分如表19所示。[0175] 表19：对比例2肠溶胶囊的原料组分表[0176] 原料 组分(g)胶囊粒 636(3000粒)甲基丙烯酸共聚物 160.2柠檬酸三乙酯 24二氧化钛 16总量 836.2理论包衣增重 31.48％[0177] 性能测试二[0178] 1、耐酸力强度测试[0179] 本发明的耐酸力强度测试照溶出度与释放度测定法(中国药典2020年版四部通则0931第一法)进行测定，以盐酸溶液(9→1000)1000mL为溶出介质，转速为每分钟100转，耐酸1h、2h、3h后，采用紫外‑可见分光光度法测定溶出杯中剩余丸子的活性成分含量，以含量来表征耐酸力的强度，即含量越大表示耐酸力越强。实施例5‑7和对比例2的兰索拉唑肠溶胶囊的耐酸力强度测试结果如表20所示。[0180] 表20：实施例5‑7和对比例2的兰索拉唑肠溶胶囊的耐酸力强度对比表[0181][0182] 由表20可知，虽然实施例5和6耐酸3h后胶囊略有变形，但是胶囊未见破裂的情况，分析原因，可能由于水分通过肠溶膜的孔道进入，导致胶囊壳略有溶解导致，且从耐酸力的数据来看，实施例5‑7和对比例2的耐酸力都很好。[0183] 2、溶出速率测试[0184] 测定实施例5‑7、对比例2和 不同时间的溶出度，结果如表21所示。[0185] 表21：实施例5‑7和对比例2的兰索拉唑肠溶胶囊与 的溶出速度对比表[0186][0187] 由表21可知，对比例2由于包衣增重过厚导致溶出速度偏慢且溶出平台偏低。实施例5‑7与 制剂相比，释放速度更快，基本能够达到完全释放。[0188] 实施例8[0189] 一种兰索拉唑肠溶胶囊的制备方法，包括以下步骤：[0190] 含药丸与胶囊填充的制备工艺与实施例5相同。[0191] 胶囊包衣：(柠檬酸三乙酯占甲基丙烯酸共聚物增重比为6％)[0192] 将柠檬酸三乙酯加入到纯化水(233.63g)搅拌溶解，再加入二氧化钛均匀分散，制备后溶液缓慢加入到30％(w/w)甲基丙烯酸共聚物水分散体溶液(337.67g)中，过筛100目得20％(w/w)肠溶包衣溶液。将胶囊粒投入薄膜包衣机，设置锅转速5‑12rpm，进风温度38‑50℃，进风频率600‑1500Hz，排风频率600‑1500Hz，雾化压力0.3‑0.8bar，物料温度维持28‑35℃，将肠溶包衣溶液均匀喷涂到胶囊粒表面，再经45℃干燥30‑60min，得本实施例的兰索拉唑肠溶胶囊，其原料组分如表22所示。[0193] 表22：实施例8肠溶胶囊的原料组分表[0194] 原料 组分(g)胶囊粒 636(3000粒)甲基丙烯酸共聚物 101.3柠檬酸三乙酯 6.1二氧化钛 10.1总量 753.5[0195] 实施例9[0196] 一种兰索拉唑肠溶胶囊的制备方法，包括以下步骤：[0197] 含药丸与胶囊填充的制备工艺与实施例5相同。[0198] 胶囊包衣：(柠檬酸三乙酯占甲基丙烯酸共聚物增重比为10％)[0199] 将柠檬酸三乙酯加入到纯化水(249.63g)搅拌溶解，再加入二氧化钛均匀分散，制备后溶液缓慢加入到30％(w/w)甲基丙烯酸共聚物水分散体溶液(337.67g)中，过筛100目得20％(w/w)肠溶包衣溶液。将胶囊粒投入薄膜包衣机，设置锅转速5‑12rpm，进风温度38‑50℃，进风频率600‑1500Hz，排风频率600‑1500Hz，雾化压力0.3‑0.8bar，物料温度维持28‑35℃，将肠溶包衣溶液均匀喷涂到胶囊粒表面，再经45℃干燥30‑60min，得本实施例的兰索拉唑肠溶胶囊，其原料组分如表23所示。[0200] 表23：实施例9肠溶胶囊的原料组分表[0201]原料 组分(g)胶囊粒 636(3000粒)甲基丙烯酸共聚物 101.3柠檬酸三乙酯 10.2二氧化钛 10.1总量 762.6[0202] 对比例3[0203] 一种兰索拉唑肠溶胶囊的制备方法，包括以下步骤：[0204] 含药丸与胶囊填充的制备工艺与实施例5相同。[0205] 胶囊包衣：(柠檬酸三乙酯占甲基丙烯酸共聚物增重比为3％)[0206] 将柠檬酸三乙酯加入到纯化水(221.23g)搅拌溶解，再加入二氧化钛均匀分散，制备后溶液缓慢加入到30％(w/w)甲基丙烯酸共聚物水分散体溶液(337.67g)中，过筛100目得20％(w/w)肠溶包衣溶液。将胶囊粒投入薄膜包衣机，设置锅转速5‑12rpm，进风温度38‑50℃，进风频率600‑1500Hz，排风频率600‑1500Hz，雾化压力0.3‑0.8bar，物料温度维持28‑35℃，将肠溶包衣溶液均匀喷涂到胶囊粒表面，再经45℃干燥30‑60min，得本对比例的兰索拉唑肠溶胶囊，其原料组分如表24所示。[0207] 表24：对比例3肠溶胶囊的原料组分表[0208]原料 组分(g)胶囊粒 636(3000粒)甲基丙烯酸共聚物 101.3柠檬酸三乙酯 3二氧化钛 10.1总量 750.4[0209] 对比例4[0210] 一种兰索拉唑肠溶胶囊的制备方法，包括以下步骤：[0211] 含药丸与胶囊填充的制备工艺与实施例5相同。[0212] 胶囊包衣：(柠檬酸三乙酯占甲基丙烯酸共聚物增重比为20％)[0213] 将柠檬酸三乙酯加入到纯化水(290.43g)搅拌溶解，再加入二氧化钛均匀分散，制备后溶液缓慢加入到30％(w/w)甲基丙烯酸共聚物水分散体溶液(337.67g)中，过筛100目得20％(w/w)肠溶包衣溶液。将胶囊粒投入薄膜包衣机，设置锅转速5‑12rpm，进风温度38‑50℃，进风频率600‑1500Hz，排风频率600‑1500Hz，雾化压力0.3‑0.8bar，物料温度维持28‑35℃，将肠溶包衣溶液均匀喷涂到胶囊粒表面，再经45℃干燥30‑60min，得本对比例的兰索拉唑肠溶胶囊，其原料组分如表25所示。[0214] 表25：对比例4肠溶胶囊的原料组分表[0215][0216][0217] 性能测试三[0218] 1、耐酸力强度、包衣效果测试[0219] 照溶出度与释放度测定法(中国药典2020年版四部通则0931第一法)进行测定，以盐酸溶液(9→1000)1000mL为溶出介质，转速为每分钟100转，耐酸2h后，采用紫外‑可见分光光度法测定溶出杯中剩余丸子的活性成分含量，以含量来表征耐酸力的强度，即含量越大表示耐酸力越强。测定实施例6、8‑9和对比例3‑4的兰索拉唑肠溶胶囊耐酸力强度，并目测胶囊外观，评价胶囊表面有无明显缺陷，测试结果如表26所示。[0220] 表26：实施例6、8‑9和对比例3‑4的兰索拉唑肠溶胶囊耐酸力强度、包衣效果对比表[0221][0222] 由表26可知，TEC用量从占聚合物增重的6％至15％，对耐酸力影响不大；当TEC用量为20％时，包衣过程更容易发生粘锅的现象，导致胶囊少部分破裂或塌陷；同时由于增塑剂也是肠溶层的致孔剂，所以用量过高对制剂成品耐酸有一定的影响。当TEC用量为3％时，增塑剂用量不足导致包衣膜不紧实，耐酸不合格。[0223] 2、溶出速率测试[0224] 测定实施例6、8‑9和对比例3‑4不同时间的溶出度，测试结果如表27所示。[0225] 表27：实施例6、8‑9和对比例3‑4的兰索拉唑肠溶胶囊溶出速度对比表[0226][0227][0228] 由表27可知，当TEC用量在3‑15％时，肠溶胶囊溶出速率相当，无明显区别；当TEC用量达到20％时，溶出偏快较多，可能由于增塑用量过高，致孔效果明显导致。[0229] 实施例10[0230] 本实施例考察了不同锅转速对胶囊包衣效果的影响，以包衣后的外观以及包衣效率作为评价指标，胶囊包衣的原料组分参照实施例8，工艺参数考察如下：[0231] 将胶囊粒投入薄膜包衣机，设置锅转速5‑20rpm，进风温度38‑50℃，进风频率600‑1500Hz，排风频率600‑1500Hz，雾化压力0.5bar，物料温度维持28‑35℃，将肠溶包衣溶液均匀喷涂到胶囊粒表面，再经45℃干燥，干燥结束后计算实际包衣效率，具体工艺参数如表28所示。[0232] 表28：实施例10的胶囊包衣工艺参数表[0233] 实验编号 GZ‑1 GZ‑2 GZ‑3 GZ‑4 GZ‑5 GZ‑6锅转速rpm 5 7 10 12 15 20进风温度℃ 38‑50 38‑50 38‑50 38‑50 38‑50 38‑50进风频率Hz 1200 1200 1200 1200 1200 1200排风频率Hz 1200 1200 1200 1200 1200 1200雾化压力bar 0.5 0.5 0.5 0.5 0.5 0.5物料温度℃ 28‑35 28‑35 28‑35 28‑35 28‑35 28‑35干燥温度℃ 45 45 45 45 45 45[0234] 包衣结束后随机取样20粒胶囊于黑色背景下观测胶囊的包衣外观，同时计算实际的包衣效率，结果如表29所示。[0235] 表29：不同锅转速时包衣外观及包衣效率对比表[0236][0237][0238] 由表29可知，锅转速对胶囊包衣有明显的影响，当锅转速在5‑15rpm之间，胶囊包衣效率大于80％，虽然GZ‑1和GZ‑5有少部分胶囊存在缺陷，但仍是可接受的程度，而当锅转速为20rpm时，则较多胶囊有磨边严重现象，且包衣效率下降。[0239] 实施例11[0240] 本实施例考察了不同进风频率/排风频率对胶囊包衣效果的影响，以包衣后的外观以及包衣效率作为评价指标，胶囊包衣的组分参照实施例8，工艺参数考察如下：[0241] 将胶囊粒投入薄膜包衣机，设置锅转速10rpm，进风温度38‑50℃，进风频率600‑1500Hz，排风频率600‑1500Hz，雾化压力0.5bar，物料温度维持28‑35℃，将肠溶包衣溶液均匀喷涂到胶囊粒表面，再经45℃干燥。干燥结束后计算实际包衣效率，具体工艺参数如表30所示。[0242] 表30：实施例11的胶囊包衣工艺参数表[0243]实验编号 JF‑1 JF‑2 JF‑3 JF‑4 JF‑5锅转速rpm 10 10 10 10 10进风温度℃ 38‑50 38‑50 38‑50 38‑50 38‑50进风频率Hz 600 800 1000 1200 1500排风频率Hz 600 800 1000 1200 1500雾化压力bar 0.5 0.5 0.5 0.5 0.5物料温度℃ 28‑35 28‑35 28‑35 28‑35 28‑35干燥温度℃ 45 45 45 45 45[0244] 包衣结束后随机取样20粒胶囊于黑色背景下观测胶囊的包衣外观，同时计算实际的包衣效率，结果如表31所示。[0245] 表31：不同进风频率/排风频率时包衣外观及包衣效率对比表[0246][0247] 由表31可知，进风频率/排风频率在800‑1200Hz之间时，胶囊包衣效率大于80％；进风频率/排风频率为600Hz时，干燥速率不够，容易导致胶囊壳发粘；进风频率/排风频率为1500Hz时，干燥速度过快，包衣效率较低，且胶囊表面粗糙感明显。[0248] 实施例12[0249] 本实施例考察了不同雾化压力对胶囊包衣效果的研究，以包衣后的外观以及包衣效率作为评价指标，胶囊包衣的组分参照实施例8，工艺参数考察如下：[0250] 将胶囊粒投入薄膜包衣机，设置锅转速10rpm，进风温度38‑50℃，进风频率600‑1500Hz，排风频率600‑1500Hz，雾化压力0.2‑1.2bar，物料温度维持28‑35℃，将肠溶包衣溶液均匀喷涂到胶囊粒表面，再经45℃干燥，干燥结束后计算实际包衣效率，具体工艺参数如表32所示。[0251] 表32：实施例12的胶囊包衣工艺参数表[0252]实验编号 WH‑1 WH‑2 WH‑3 WH‑4锅转速rpm 10 10 10 10进风温度℃ 38‑50 38‑50 38‑50 38‑50进风频率Hz 1000 1000 1000 1000排风频率Hz 1000 1000 1000 1000雾化压力bar 0.2 0.8 1.0 1.2物料温度℃ 28‑35 28‑35 28‑35 28‑35干燥温度℃ 45 45 45 45[0253] 包衣结束后随机取样20粒胶囊于黑色背景下观测胶囊的包衣外观，同时计算实际的包衣效率，结果如表33所示。[0254] 表33：不同雾化压力时包衣外观及包衣效率对比表[0255][0256] 由表33可知，雾化压力为1.2bar容易导致包衣液喷涂到包衣锅内壁，同时胶囊粒翻转剧烈，喷涂不均一。[0257] 实施例13[0258] 本实施例考察了不同物料温度对胶囊包衣效果的影响，以包衣后的外观、包衣效率和耐酸力作为评价指标，胶囊包衣的组分参照实施例8，工艺参数考察如下：[0259] 将胶囊粒投入薄膜包衣机，设置锅转速10rpm，进风温度38‑50℃，进风频率600‑1500Hz，排风频率600‑1500Hz，雾化压力0.5bar，物料温度维持25‑28℃(目标26℃)，28‑31℃(目标30℃)，32‑35℃(目标34℃)，35‑40℃(目标38℃)将肠溶包衣溶液均匀喷涂到胶囊粒表面，再经45℃干燥。干燥结束后计算实际包衣效率，具体工艺参数如表34所示。[0260] 表34：实施例13的胶囊包衣工艺参数表[0261][0262] 包衣结束后随机取样20粒胶囊于黑色背景下观测胶囊的包衣外观，同时计算实际的包衣效率，结果如表35所示。[0263] 表35：不同物料温度时包衣外观及包衣效率对比表[0264][0265] 测定不同物料温度时的耐酸力强度，结果如表36所示。[0266] 表36：不同物料温度时耐酸力对比表[0267][0268][0269] 由表36可知，物料温度小于28℃时，胶囊包衣效果很差；物料温度为28‑31℃(目标30℃)，32‑35℃(目标34℃),35‑40℃(目标38℃)时，包衣效果尚佳，同时耐酸力合格。[0270] 性能测试四：工艺重现性[0271] 胶囊包衣的原料组分参照实施例8，胶囊包衣工艺参数设定如表37所示，连续制备3批样品，考察了本发明胶囊包衣工艺的重现性。[0272] 表37：3批样品的胶囊包衣工艺参数表[0273] 实验编号 CX‑1 CX‑2 CX‑3锅转速rpm 10 10 10进风温度℃ 38‑50 38‑50 38‑50进风频率Hz 1000 1000 1000排风频率Hz 1000 1000 1000雾化压力bar 0.5 0.5 0.5物料温度℃ 28‑35 28‑35 28‑35干燥温度℃ 45 45 45[0274] 1、包衣效果测试[0275] 包衣结束后随机取样20粒胶囊于黑色背景下观测胶囊的包衣外观，同时计算实际的包衣效率，结果如表38所示。[0276] 表38：3批样品的包衣外观及包衣效率对比表[0277][0278] 2、耐酸力强度测试[0279] 测定3批样品的耐酸力强度，结果如表39所示。[0280] 表39：3批样品的耐酸力对比表[0281][0282][0283] 3、溶出速率测试[0284] 测定3批样品不同时间的溶出度，结果如表40所示。[0285] 表40：3批样品的溶出速率对比表[0286]检测项目 CX‑1 CX‑2 CX‑35min溶出度％ 0 0 010min溶出度％ 34 36 3615min溶出度％ 65 63 6420min溶出度％ 82 82 8130min溶出度％ 95 93 9345min溶出度％ 95 95 96[0287] 由表38‑40可知，本发明的工艺重现性行良好。[0288] 对于本发明所属技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下还可以做出若干简单推演或替换，而不必经过创造性的劳动。因此，本领域技术人员根据本发明的揭示，对本发明做出的简单改进都应该在本发明的保护范围之内。上述实施例为本发明的优选实施例，凡与本发明类似的工艺及所作的等效变化，均应属于本发明的保护范畴。

专利地区：江苏

专利申请日期：2023-03-31

专利公开日期：2024-11-29

专利公告号：CN116251075B