阳离子脂质体SM-102及Lipid5的制备方法

专利名称：阳离子脂质体SM-102及Lipid5的制备方法

专利类型：发明专利

专利申请号：CN202210465604.8

专利申请（专利权）人：湖北英纳氏生物科技有限公司
权利人地址：湖北省武汉市东湖新技术开发区高新大道666号生物创新园B1栋一楼102室

专利发明（设计）人：王海,李健雄,戈想,殷均

专利摘要：本发明公开了一种阳离子脂质体SM‑102及其类似物的制备方法，属于有机合成技术领域。本发明创造性的采用了酯交换法合成了关键中间体仲醇酯8‑溴辛酸‑9‑十七醇酯，无溶剂减压脱水法合成了6‑溴己酸‑十一醇酯和8‑溴辛酸‑壬醇酯,烷烃类溶剂或芳烃类溶剂直接萃取法合成了6‑乙醇胺‑己酸‑十一醇酯和8‑乙醇胺‑辛酸‑壬醇酯，特定有机酸成盐结晶法合成提纯分离了SM‑102和Lipid 5。解决了传统合成反应中难以控制、时间长、选择性差、操作繁琐困难、收率低和污染大的问题。

主权利要求：
1.阳离子脂质体SM‑102及Lipid5的制备方法，其特征在于，所述方法包括：(1)8‑溴辛酸酯化得8‑溴辛酸甲酯；
(2)于有机溶剂A中，8‑溴辛酸甲酯与9‑十七醇在催化剂B的作用下进行酯交换反应得到8‑溴辛酸‑9‑十七醇酯，反应温度为70‑100℃，8‑溴辛酸甲酯与9‑十七醇的摩尔比为1：1‑
3，催化剂B选自环氧丙醇；
(3)化合物A与化合物B，在催化剂C的作用下反应得到化合物C，化合物A选自十一醇或壬醇，化合物B选自6‑溴己酸或8‑溴辛酸，化合物C选自6‑溴己酸‑十一醇酯或8‑溴辛酸壬醇酯，反应温度为60‑100℃，化合物A与化合物B的摩尔比为1：1‑3；
(4)于有机溶剂B中，化合物C与乙醇胺反应得到化合物D，化合物D选自6‑乙醇胺‑己酸‑十一醇酯或8‑乙醇胺‑辛酸‑壬醇酯，反应温度为20‑70℃，化合物C与乙醇胺的摩尔比为1：
3‑15；
(5)于有机溶剂C中，化合物D和8‑溴辛酸‑9‑十七醇酯在催化剂D的作用下胺化得到化合物E粗品，化合物E选自SM‑102或Lipid5，反应温度为50‑100℃，化合物D和8‑溴辛酸‑9‑十七醇酯的摩尔比为1：1‑3；
(6)化合物E粗品与有机酸反应得到盐，重结晶，再与碱B反应得到化合物E精品；
SM‑102的结构式如下：
；
Lipid5的结构式如下：
。
2.根据权利要求1所述的阳离子脂质体SM‑102及Lipid5的制备方法，其特征在于，步骤(1)具体包括：8‑溴辛酸与甲醇在催化剂A的作用下进行酯化反应，反应温度为20‑70℃，反应完成后加碱A调整至碱性，过滤、浓缩得到8‑溴辛酸甲酯，催化剂A选自硫酸氢钾、硫酸氢钠、浓硫酸或氯化亚砜，碱A选自碳酸钾或碳酸钠，甲醇与8‑溴辛酸的质量比为1‑10：1，催化剂A的用量为8‑溴辛酸质量的0.1‑5%。
3.根据权利要求1所述的阳离子脂质体SM‑102及Lipid5的制备方法，其特征在于，在步骤(2)中，有机溶剂A选自石油醚、己烷、庚烷、辛烷、苯或甲苯，催化剂B的用量为8‑溴辛酸甲酯质量的0.1‑3%。
4.根据权利要求1所述的阳离子脂质体SM‑102及Lipid5的制备方法，其特征在于，在步骤(3)中，催化剂C选自硫酸氢钾或硫酸氢钠，催化剂C的用量为化合物A质量的0.1‑10%。
5.根据权利要求1所述的阳离子脂质体SM‑102及Lipid5的制备方法，其特征在于，在步骤(4)中，有机溶剂B选自甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇或乙腈。
6.根据权利要求1所述的阳离子脂质体SM‑102及Lipid5的制备方法，其特征在于，在步骤(4)中，反应完成后降温，加入萃取剂进行萃取，萃取液降温结晶，过滤得到化合物D，萃取剂选自石油醚、己烷、庚烷、辛烷、苯或甲苯。
7.根据权利要求1所述的阳离子脂质体SM‑102及Lipid5的制备方法，其特征在于，在步骤(5)中，有机溶剂C选自乙腈、甲醇、乙醇、丙醇或异丙醇；催化剂D选自无水碳酸钾、无水碳酸钠、无水碳酸氢钾或无水碳酸氢钠，催化剂D与化合物D的质量比为10‑60：100。
8.根据权利要求1所述的阳离子脂质体SM‑102及Lipid5的制备方法，其特征在于，在步骤(6)中，有机酸选自酒石酸、富马酸、马来酸、柠檬酸、草酸、丁二酸或苯甲酸，化合物E粗品与有机酸的摩尔比为1：1‑2；重结晶溶剂选自石油醚、己烷、庚烷、辛烷、苯或甲苯；碱B为氨水。
9.根据权利要求1所述的阳离子脂质体SM‑102及Lipid5的制备方法，其特征在于，有机酸为富马酸。
10.根据权利要求1所述的阳离子脂质体SM‑102及Lipid5的制备方法，其特征在于，所述方法包括：(1)8‑溴辛酸与甲醇在浓硫酸的作用下进行酯化反应，反应温度为20‑70℃，反应完成后加碳酸钠调整至碱性，过滤，回收甲醇得到8‑溴辛酸甲酯，甲醇与8‑溴辛酸的质量比为1‑
10：1，浓硫酸的用量为8‑溴辛酸质量的0.1‑5%；
(2)于正庚烷中，8‑溴辛酸甲酯与9‑十七醇在环氧丙醇的作用下进行酯交换反应，反应温度为80‑90℃，反应完成后，回收正庚烷得到8‑溴辛酸‑9‑十七醇酯，8‑溴辛酸甲酯与9‑十七醇的摩尔比为1：1.05‑2，环氧丙醇的用量为8‑溴辛酸甲酯质量的0.1‑3%；
(3)化合物A与化合物B，在硫酸氢钾的作用下反应，反应温度为60‑100℃，反应压力为
10‑20mmHg，反应完成后过滤得到化合物C，化合物A与化合物B的摩尔比为1：1.05‑2，硫酸氢钾的用量为化合物A质量的0.1‑10%；
(4)于乙醇中，化合物C与乙醇胺反应，反应温度为20‑50℃，反应完成后降温，正庚烷萃取，萃取液于‑10—5℃结晶，过滤得到化合物D，化合物C与乙醇胺的摩尔比为1：5‑15；
(5)于乙腈中，化合物D和8‑溴辛酸‑9‑十七醇酯在无水碳酸钾的作用下和氮气保护下进行胺化反应，反应温度为60‑85℃，反应完成后过滤，正己烷或正庚烷淋洗，在滤液中加入富马酸，降温结晶，过滤，固体于正己烷或正庚烷中重结晶，再加入氨水调整pH值至碱性，加入无水硫酸钠干燥至溶液清亮，过滤后回收正己烷或正庚烷，得化合物E，化合物D和8‑溴辛酸‑9‑十七醇酯的摩尔比为1：1.05‑2.5，无水碳酸钾与化合物D的质量比为10‑60：100，化合物E粗品与富马酸的摩尔比为1：1.05‑2。 说明书 : 阳离子脂质体SM‑102及Lipid5的制备方法技术领域[0001] 本发明涉及有机合成技术领域，具体涉及一种阳离子脂质体SM‑102及Lipid5的制备方法。背景技术[0002] 脂质体（Liposome）最早在1961年由科学家AlecDouglas.Bangham和R.W.Horne在显微镜下发现。脂质体是由脂质分子组成的囊泡结构，其脂质双分子层形成疏水外壳和内部的水相空腔，兼具亲水和疏水特性。[0003] 这种特性使脂质体成为药物递送的理想载体。1995年，美国FDA批准了第一款脂质体药物Doxil。Doxil通过HSPC/DMG‑PEG双组分脂质体包裹药物阿黴素(doxorubicin)用于卵巢癌与乳腺癌化疗，以减低游离药物对其他器官的毒性。[0004] 在包裹核酸的脂质纳米粒配方中，起关键作用的是可电离脂质或阳离子脂质体，其pKa值一般在6.3‑6.5之间，这个特性让它在血清的环境中表面电荷基本为中性，有利于细胞将带有核酸片段的脂质纳米粒整个吞进细胞内，形成胞内体（endosome）。一旦进入细胞后，胞内体的酸性环境使电离脂质的头部质子化并带正电荷，从而与胞内体的内膜融合，释放目标核酸到细胞中发挥作用。正是得益于前期关于mRNA的优化和脂质纳米粒的大量基础研究和测试，使得针对Covid‑19新型冠状病毒的mRNA疫苗开发，从病毒序列到成功上市只用了短短一年不到的时间。这在从前是无法想象和实现的。在针对Covid‑19新型冠状病毒的mRNA疫苗上，莫德纳(Moderna)采用了自主开发的可电离脂质SM‑102。[0005] SM‑102化学cas号为2089251‑47‑6，其结构如下所示[0006][0007] 其它类似物也展示了良好的结构，如Lipid5，cas号为2089251‑33‑0，其结构如下所示：[0008][0009] 欧洲专利WO2017049245A2和WO2018081480A公开了SM‑102的合成方法，每一步都需要柱层析分离提纯，操作繁琐收率低，基本无法实现百克级别以上合成。发明内容[0010] 为了解决前述问题，本发明实施例提供了一种阳离子脂质体SM‑102及Lipid5的制备方法，本发明创造性的采用了酯交换法合成了关键中间体仲醇酯8‑溴辛酸‑9‑十七醇酯，无溶剂减压脱水法合成了6‑溴己酸‑十一醇酯和8‑溴辛酸‑壬醇酯,烷烃类溶剂或芳烃类溶剂直接萃取法合成了6‑乙醇胺‑己酸‑十一醇酯和8‑乙醇胺‑辛酸‑壬醇酯，特定有机酸成盐（特定盐在重结晶溶剂中的溶解性较低，本实施例的产品为液体，生成的盐相当于表面活性剂，在大多数溶剂中均具有较高的溶解性，不好分离）结晶法合成提纯分离了SM‑102和Lipid5。解决了传统合成反应中难以控制、时间长、选择性差、操作繁琐困难、收率低和污染大的问题。[0011] 本发明实施例提供了一种阳离子脂质体SM‑102及Lipid5的制备方法，包括：[0012] (1)8‑溴辛酸酯化得8‑溴辛酸甲酯。[0013] (2)于有机溶剂A中，8‑溴辛酸甲酯与9‑十七醇在催化剂B的作用下进行酯交换反应得到8‑溴辛酸‑9‑十七醇酯。其中，反应温度为70‑100（优选为80‑90℃），8‑溴辛酸甲酯与9‑十七醇的摩尔比为1：1‑3（优选为1：1.05‑2）。[0014] 现有技术中，有机酸与醇可以直接反应，但是在本专利中，9‑十七醇为仲醇，具有较大的位阻，如果直接进行酯化反应，收率小于10%。另外，在步骤(2)中，针对反应物的特殊结构，采用了特殊的催化剂，以提升反应收率（本专利采用常规的酯交换催化剂的收率小于20%，常规缩合剂缩合法的收率约在40‑50%）；另外，步骤(2)采用80‑90℃进行反应是为了让副产物刚好能从反应物中脱离，促进平衡移动。[0015] (3)化合物A与化合物B，在催化剂C的作用下反应得到化合物C。其中，化合物A选自十一醇或壬醇的较高分子量的醇，化合物B选自6‑溴己酸或8‑溴辛酸等Omega‑溴代脂肪酸，化合物C选自6‑溴己酸‑十一醇酯或8‑溴辛酸壬醇酯等对应的酯，反应温度为60‑100℃，反应压力为10‑20mmHg，化合物A与化合物B的摩尔比为1：1‑3（优选为1：1.05‑2）。具体地，6‑溴己酸‑十一醇酯由6‑溴己酸与十一醇反应得到，8‑溴辛酸壬醇酯由8‑溴辛酸与壬醇反应得到，化合物A既作为反应物，也作为反应溶剂。[0016] 该步骤的有机酸和醇则可以直接采用常规的酯化反应，反应简单。[0017] (4)于有机溶剂B中，化合物C与乙醇胺反应得到化合物D。其中，化合物D选自6‑乙醇胺‑己酸‑十一醇酯或8‑乙醇胺‑辛酸‑壬醇酯，反应温度为20‑70℃（优选为20‑50℃），化合物C与乙醇胺的摩尔比为1：3‑15（优选为1：5‑15）。具体地，6‑溴己酸‑十一醇酯与乙醇胺反应得到6‑乙醇胺‑己酸‑十一醇酯，8‑溴辛酸壬醇酯与乙醇胺反应得到8‑乙醇胺‑辛酸‑壬醇酯。[0018] 在该过程中，乙醇胺要过量非常多，作用至少有三个：一是保证乙醇胺上仅一个氢原子被取代，二是与反应副产物氢溴酸进行反应，三是相当于催化剂促进反应进行。[0019] (5)于有机溶剂C中，化合物D和8‑溴辛酸‑9‑十七醇酯在催化剂D的作用下胺化得到化合物E粗品。其中，化合物E选自SM‑102、Lipid5或其类似物，反应温度为50‑100℃（优选为60‑85℃），化合物D和8‑溴辛酸‑9‑十七醇酯的摩尔比为1：1‑3（优选为1：1.05‑2.5）；具体地，6‑乙醇胺‑己酸‑十一醇酯与8‑溴辛酸‑9‑十七醇酯反应得到SM‑102，8‑乙醇胺‑辛酸‑壬醇酯与8‑溴辛酸‑9‑十七醇酯反应得到Lipid5。[0020] 在步骤(4)和(5)，乙醇胺必须先与化合物C进行反应，得到的产物再与8‑溴辛酸‑9‑十七醇酯反应。原因为：化合物D在萃取剂中可结晶为固体，便于分离；而8‑溴辛酸‑9‑十七醇酯与乙醇胺反应得到的产物为液体，难以分离纯化。在步骤(5)中，乙醇胺必须去除以避免副反应。另外，由于乙醇胺的用量非常大，本专利的方法也可便于乙醇胺的回收再利用。[0021] (6)化合物E粗品与有机酸反应得到盐，重结晶，再与碱B反应得到化合物E精品。[0022] 其中，步骤(1)具体包括：8‑溴辛酸与甲醇在催化剂A的作用下进行酯化反应，反应温度为20‑70℃，反应完成后加碱A调整至碱性，过滤、浓缩得到8‑溴辛酸甲酯。其中，催化剂A选自硫酸氢钾、硫酸氢钠、浓硫酸或氯化亚砜等，优选为浓硫酸；碱A选自碳酸钾或碳酸钠，优选为碳酸钠；甲醇的用量为8‑溴辛酸的质量比为1‑10：1，催化剂A的用量为8‑溴辛酸质量的0.1‑5%。在本步骤中甲醇既作为反应物，也作为反应溶剂。[0023] 其中，在步骤(2)中，有机溶剂A选自石油醚、己烷、庚烷、辛烷、苯或甲苯等，优选为正庚烷或正己烷。催化剂B选自环氧丙醇、环氧丙醇甲醚、环氧丙醇苯醚或2‑乙烯‑丙酸‑环氧丙醇酯等，优选为环氧丙醇；催化剂B的用量为8‑溴辛酸甲酯质量的0.1‑3%。[0024] 其中，在步骤(3)中，催化剂C选自硫酸氢钾或硫酸氢钠等，优选为硫酸氢钾。催化剂C的用量为化合物A质量的0.1‑10%。[0025] 其中，在步骤(4)中，有机溶剂B选自甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇或乙腈等，优选为乙醇。[0026] 其中，在步骤(4)中，反应完成后降温，加入萃取剂进行萃取，萃取液降温结晶，过滤得到化合物D，萃取剂选自石油醚、己烷、庚烷、辛烷、苯或甲苯等，优选为正庚烷。[0027] 其中，在步骤(5)中，有机溶剂C选自乙腈、甲醇、乙醇、丙醇或异丙醇等，优选为乙腈；催化剂D选自无水碳酸钾、无水碳酸钠、无水碳酸氢钾或无水碳酸氢钠等，优选为无水碳酸钾；催化剂D与化合物D的质量比为10‑60：100。[0028] 其中，在步骤(6)中，有机酸选自酒石酸、富马酸、马来酸、柠檬酸、草酸、丁二酸或苯甲酸等，优选为富马酸；化合物E粗品与有机酸的摩尔比为1：1‑2（优选为1：1.05‑2）；重结晶溶剂选自石油醚、己烷、庚烷、辛烷、苯或甲苯等，优选为正己烷或正庚烷。碱B优选为氨水，尤其优选高浓度的氨水。[0029] 具体地，本发明实施例提供的阳离子脂质体SM‑102及Lipid5的制备方法包括：[0030] (1)8‑溴辛酸与甲醇在浓硫酸的作用下进行酯化反应，反应温度为20‑70℃，反应完成后加碳酸钠调整至碱性，过滤，回收甲醇得到8‑溴辛酸甲酯，甲醇与8‑溴辛酸的质量比为1‑10：1，浓硫酸的用量为8‑溴辛酸质量的0.1‑5%。[0031] (2)于正庚烷中，8‑溴辛酸甲酯与9‑十七醇在环氧丙醇的作用下进行酯交换反应，反应温度为80‑90℃，反应完成后，回收正庚烷得到8‑溴辛酸‑9‑十七醇酯，8‑溴辛酸甲酯与9‑十七醇的摩尔比为1：1.05‑2，环氧丙醇的用量为8‑溴辛酸甲酯质量的0.1‑3%。[0032] (3)化合物A与化合物B，在硫酸氢钾的作用下反应，反应温度为60‑100℃，反应压力为10‑20mmHg，反应完成后过滤得到化合物C，化合物A与化合物B的摩尔比为1：1.05‑2，硫酸氢钾的用量为化合物A质量的0.1‑10%。[0033] (4)于乙醇中，化合物C与乙醇胺反应，反应温度为20‑50℃，反应完成后降温，正庚烷萃取，萃取液于‑10—5℃结晶，过滤得到化合物D，化合物C与乙醇胺的摩尔比为1：5‑15。[0034] (5)于乙腈中，化合物D和8‑溴辛酸‑9‑十七醇酯在无水碳酸钾的作用下和氮气保护下进行胺化反应，反应温度为60‑85℃，反应完成后过滤，正己烷或正庚烷淋洗，在滤液（含有化合物E粗品）中加入富马酸，降温结晶，过滤，固体于正己烷或正庚烷中重结晶，再加入氨水调整pH值至碱性，加入无水硫酸钠干燥至溶液清亮，过滤后回收正己烷或正庚烷，得化合物E，化合物D和8‑溴辛酸‑9‑十七醇酯的摩尔比为1：1.05‑2.5，无水碳酸钾与化合物D的质量比为10‑60：100，化合物E粗品与富马酸的摩尔比为1：1.05‑2。在该过程中，富马酸与化合物D的产物在正庚烷中的溶解性较低，可实现重结晶。另外，本专利中最好加入氨水调整pH，无水硫酸钠干燥吸收多余的水分，避免反应液出现起泡（中间产物相当于表面活性剂，水分及强碱下容易大量起泡）等问题。附图说明[0035] 图1是中间体2的核磁图谱；[0036] 图2是中间体3的核磁图谱；[0037] 图3是中间体4的核磁图谱；[0038] 图4是SM‑102的核磁图谱；[0039] 图5是采用本发明的方法合成的8‑溴辛酸壬醇酯的核磁图谱；[0040] 图6是采用本发明的方法合成的8‑乙醇胺‑辛酸‑壬醇酯的核磁图谱；[0041] 图7是Lipid‑5的核磁图谱。具体实施方式[0042] 为使本发明的目的、技术方案和优点更加清楚，下面对本发明实施方式作进一步地详细描述。[0043] 实施例一到五为SM‑102的合成过程，其反应路线如下所示：[0044] 。[0045] 实施例一8‑溴辛酸甲酯（中间体1）的制备[0046] 3000mL反应瓶内加入8‑溴辛酸600g，加入甲醇2000ml，加入浓硫酸10g，加热50‑65℃至反应完成，降至室温，加入碳酸钠调至碱性，过滤除去不溶固体，回收甲醇得到8‑溴辛酸甲酯605g,收率95%。[0047] 实施例二8‑溴辛酸‑9‑十七醇酯（中间体2）的制备[0048] 5000mL反应瓶内加入8‑溴辛酸甲酯600g，加入9‑十七醇650g，加入溶剂正庚烷2000ml，加入催化剂环氧丙醇10g，加热至80‑90℃搅拌反应8h，反应完成后回收正庚烷，得到无色透明液体1165g，收率96%。[0049] HNMR(300MHz,CDC1)δ:ppm4.89(m,1H);3.42(m,2H);2.31(m,2H);1.89(m,2H);1.73‑1.18(m,36H);0.88(m,6H)。[0050] 实施例三6‑溴己酸‑十一醇酯（中间体3）的制备[0051] 3000L反应瓶内加入6‑溴己酸1000g，十一醇885g，加入催化剂硫酸氢钾30g，水泵减压至反应压力10‑20mmHg，同时加热至内温80‑85℃，可见有水分蒸出，反应约5‑6小时后，基本无水分蒸出，反应瓶恒重，降温至室温，在布氏漏斗中铺约100g硅胶，过滤反应液，可得淡黄色透明液体1718g,收率96%。[0052] HNMR(300MHz,CDC1)δ:ppm4.06(t,2H);3.40(t,2H);2.29(t,2H);1.85(m,[0053] 2H);1.72‑0.97(m,22H);0.88(m,3H)。[0054] 实施例四6‑乙醇胺‑己酸‑十一醇酯（中间体4）的制备[0055] 5000L反应瓶内加入6‑溴己酸‑十一醇酯1700g，加入乙醇胺3000g，乙醇170g，加热至45‑50℃，搅拌反应12‑16小时，反应完成后降至室温，1000ml*2正庚烷萃取两次，萃取溶液于‑10—0℃结晶，过滤可得白色固体1390g，收率87%。[0056] HNMR(300MHz,CDC1)δ:ppm4.07(t,2H);3.65(t,2H);2.78(t,2H);2.63(t,[0057] 2H);2.32‑2.19(m,4H);1.73‑1.20(m,24H);0.89(m,3H)。[0058] 实施例五SM‑102的制备[0059] 5000L反应釜内加入8‑溴辛酸‑9‑十七醇酯1160g，乙腈80ml，6‑乙醇胺‑己酸‑十一醇酯1000g，无水碳酸钾400g，氮气保护，加热至75‑80℃，搅拌10‑16小时反应完成，过滤除去无机盐，正庚烷1000ml*2淋洗两次至溶液中无产品，在滤液中加入富马酸，‑10℃结晶过夜，过滤所得固体，将固体加正庚烷3000ml，加入氨水调溶液至碱性，加入无水硫酸钠干燥至溶液清亮，过滤后回收正庚烷，得淡黄色透明液体SM‑102，产品质量1508g，收率84%。[0060] HNMR(300MHz,CDC1)δ:ppm4.86(m,1H);4.05(t,2H);3.68‑3.46(m,2H);2.77‑2.37(m,5H);2.29(m,4H);1.74‑1.41(m,14H);1.39‑1.18(m,50H);0.88(m,9H)。[0061] 实施例六Lipid5的制备[0062] 5000L反应釜内加入8‑溴辛酸‑9‑十七醇酯1160g，乙腈80ml，8‑乙醇胺‑辛酸‑壬醇酯（其合成过程可以参见实施例三和实施例四，8‑乙醇胺‑辛酸‑壬醇酯的用量与6‑乙醇胺‑己酸‑十一醇酯相同，其他条件一样，8‑乙醇胺‑辛酸‑壬醇酯的核磁图谱如图6所示）1000g，无水碳酸钾400g，氮气保护，加热至75‑80℃，搅拌10‑16小时反应完成，过滤除去无机盐，正庚烷1000ml*2淋洗两次至溶液中无产品，在滤液中加入富马酸，‑10℃结晶过夜，过滤所得固体，将固体加正庚烷3000ml，加入氨水调溶液至碱性，加入无水硫酸钠干燥至溶液清亮，过滤后回收正庚烷，得淡黄色透明液体Lipid5，产品质量1448g，收率81%。[0063] HNMR(300MHz,CDCI3)δ:ppm4.86(m,1H);4.05(t,2H);3.53(m,2H);2.83‑2.36(m,5H);2.29(m,4H);0.96‑1.71(m,64H);0.88(m,9H)。[0064] 以上所述仅为本发明的较佳实施例，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

专利地区：湖北

专利申请日期：2022-04-29

专利公开日期：2024-11-29

专利公告号：CN114874104B